Quecksilberentgiftung und Naturstoffsynthese: die Arbeit von Christopher T. Walsh | Jiotower

Christopher Thomas Walsh wurde 1944 in Boston, Massachusetts, geboren. Er besuchte die Harvard University, wo er mit E. O. Wilson forschte und ein Erstautorenpapier über die Zusammensetzung der Fire Ant Trail-Substanz in der Natur veröffentlichte (1). Er erwarb seinen A.B. in Biologie im Jahr 1965. Walsh ging dann an die Rockefeller University, um mit Leonard B. Spector zusammenzuarbeiten, sechs Erstautorenarbeiten zu veröffentlichen und zu promovieren. 1970 mit einer Dissertation mit dem Titel “Der Wirkungsmechanismus des Citratspaltungsenzyms.”

Christopher T. Walsh

Walsh absolvierte ein 2-jähriges Postdoc-Stipendium bei Robert H. Abeles an der Brandeis University, bevor er 1972 als Assistenzprofessor an die Fakultät des Massachusetts Institute of Technology (MIT) wechselte. Er wurde schließlich Karl Taylor Compton Professor und Vorsitzender der dortigen Abteilung für Chemie.

Walshs anfängliche Forschung am MIT konzentrierte sich auf Studien einer Klasse von Enzyminhibitoren, die als “Suizidsubstrate” bezeichnet wurden, Verbindungen, die für Zellen nicht toxisch waren, aber normalen Metaboliten so sehr ähnelten, dass sie metabolisch umgewandelt wurden, um Produkte zu bilden, die hemmend waren. Walsh begann auch, neue chemische Umwandlungen in der Biologie zu erforschen, was zu seiner Aufklärung des Prozesses führte, durch den Bakterien quecksilberhaltige Moleküle in der Umwelt entgiften, indem sie Kohlenstoff-Quecksilber-Bindungen spalten und dann das Quecksilbersalz zu elementarem Quecksilber reduzieren. Ein Enzym, das für diesen Prozess von zentraler Bedeutung ist, ist ein Flavoprotein namens Quecksilberreduktase. Das Enzym katalysiert die Zwei-Elektronen-Reduktion von Quecksilberionen zu elementarem Quecksilber unter Verwendung von NADPH als Elektronendonor. Das elementare Quecksilber ist flüchtig und wird somit nichtenzymatisch aus der Umwelt entfernt.

Im ersten Journal of Biological Chemistry (JBC) Classic reprinted beschreiben Walsh und Barbara Fox die Reinigung von Quecksilberreduktase aus Pseudomonas aeruginosa. Zu ihrer Überraschung entdeckten sie, dass das Enzym eine hohe Ähnlichkeit mit Lipoamiddehydrogenase und Glutathionreduktase aufweist, Flavoenzymen, die den Elektronentransfer zwischen Pyridinnukleotiden und Disulfiden katalysieren. Dieses Papier initiierte eine Reihe von Studien, die untersuchen, wie das anorganische Hg2 + -Substrat an zwei Thiolpaare gebunden ist, eines im aktiven Zentrum und eines als Austrittsstelle, und wie Elektronen von NADPH durch das FAD zum gebundenen Hg2 + fließen.

1987 wechselte Walsh an die Harvard Medical School, um mehr Biologie und Medizin zu lernen und Vorsitzender der Abteilung für biologische Chemie und molekulare Pharmakologie zu werden. Er studierte weiterhin Biokatalysatoren und begann auch Antibiotika und Antitumormittel zu erforschen. Eine seiner ersten wichtigen Erkenntnisse in Harvard erklärte den Mechanismus, durch den sich Resistenzen gegen das Antibiotikum Vancomycin entwickeln (2), eine Arbeit, die die Grundlage für die Entwicklung neuer Antibiotika bildete.

Walsh ist auch weithin dafür bekannt, eine Renaissance in der Biosynthese von Naturstoffen anzustoßen. Dies begann mit seiner Untersuchung der Holo-Acyl-Trägerproteinsynthase (ACPS), einer Phosphopantetheinyltransferase (PPTase), die die 4′-Phosphopantethein (4′-PP) -Einheit von Coenzym A auf Ser-36 des Acyl-Trägerproteins (ACP) in E. coli überträgt. Walsh und Ralph H. Lambalot reinigten ACPS auf nahezu Homogenität, indem sie die Tatsache ausnutzten, dass ACPS nach Elution aus einer Apo-ACP-Affinitätssäule unter denaturierenden Bedingungen wieder gefaltet und rekonstituiert werden konnten. Wie im zweiten JBC-Klassiker berichtet, verwendeten Walsh und Lambalot die N-terminale Sequenzierung von ACPS, um festzustellen, dass dpj, ein essentielles Gen mit bisher unbekannter Funktion, das Strukturgen für ACPS war. Diese Studien führten zur Identifizierung anderer PPTase-Gene und Enzyme, die an der Umwandlung von Apo-Formen von Acyl- und Peptidyl-Trägerproteinen in Polyketid- und nichtribosomale Peptidsynthasen / Synthetasen beteiligt sind. Dies wiederum ermöglichte die posttranslationale Aktivierung dieser multimodularen Enzyme, wenn sie heterolog in E exprimiert wurden. coli, die Walsh auf einem 10-jährigen begann, 200-Papier konzentrieren sich auf die Charakterisierung der vielen enzymatischen Schritte in Fließband-Biosynthese von Naturstoffen.

Derzeit ist Walsh Hamilton Kuhn Professor für Biologische Chemie und Molekulare Pharmakologie an der Harvard Medical School. Von 1992 bis 1995 war er Präsident des Dana Farber Cancer Institute. Walsh hat viele Ehrungen und Auszeichnungen für seine Beiträge zur Wissenschaft erhalten. Dazu gehören der Eli Lilly Award in Biochemistry (1979), die American Chemical Society (ACS) Arthur C. Cope Scholar Award in Organic Chemistry (1998), der ACS Repligen Award for Chemistry of Life Processes (1999), der ACS Alfred Bader Award for Bioorganic Chemistry (2003), der Promega Biotechnology Research Award der American Society for Microbiology (2004), der Fritz Lipmann Award der American Society for Biochemistry and Molecular Biology (2005), der Murray Goodman Award der ACS (2007) und die Pauling Medal and Lecture der Stanford University School of Medicine (2010). Walsh wurde auch in die American Academy of Arts and Sciences (1988), die National Academy of Sciences (1989) und die American Philosophical Society (2003) gewählt. Er war von 1978 bis 1980 Mitglied der JBC-Redaktion.1