Molekulare Mimikry und klonale Deletion: Ein frischer Blick | Jiotower
KLONALE DELETION
Der Erfolg der adaptiven Immunität beruht auf der Annahme, dass der Gesamtbereich der Rezeptoren auf der Lymphozytenpopulation, sowohl T-Zellen als auch B-Zellen, groß genug ist, um einen potenziellen Erreger zu erkennen. Das Antigen selektiert, bindet und aktiviert den geeigneten Lymphozyten, wodurch er sich seriell repliziert und einen Klon von Lymphozyten produziert, die denselben Antigen-spezifischen Rezeptor tragen. Die klonale Selektionstheorie von Burnet sagte voraus, dass eine vorzeitige Exposition gegenüber seinem verwandten Antigen eher zum Tod des Lymphozyten als zur Proliferation führen würde (Burnet, 1959). Wenn beispielsweise eine Begegnung mit dem verwandten Antigen während der Erzeugung des Lymphozyten zu einem frühen Zeitpunkt auftritt, zu dem die Antigenspezifität zum ersten Mal verliehen wird, führt dies zum Zelltod und zur anschließenden klonalen Deletion. Dieser Prozess der negativen Selektion wurde von Burnet als Mechanismus zur Eliminierung selbstgesteuerter Lymphozytenklone während der Entwicklung der adaptiven Immunantwort vorgeschlagen.
Die klonale Deletion kann zentral während der initialen Differenzierung von antigen-spezifischen T-Zellen oder B-Zellen oder auch später an peripheren Stellen erfolgen. Im Fall von T-Zellen ist der Ort der T-Zelldifferenzierung der Thymus (Sprent und Webb, 1995). Während des Prozesses der “Thymusbildung” treffen T-Zellen mit ihren Antigen-spezifischen Rezeptoren auf entsprechende Antigen-präsentierende Zellen im Thymusmedulla. Wenn die Thymus-Markzelle ein bestimmtes Epitop des Antigens aufweist, unterliegen die T-Zellen dem apoptotischen Zelltod. Im Prinzip wird die Progenität dieser Zellen daher vollständig fehlen. Der Wirt, der nicht reagieren kann, wird als tolerant gegenüber dem jeweiligen Antigen angesehen (Hamilton et al., 2014).
Wenn man die Literatur betrachtet, die sich in etwa sechzig Jahren seit der Formulierung der klonalen Selektionstheorie über natürlich vorkommende T-Zelltoleranz angesammelt hat, kann man sehen, dass die zentrale klonale Deletion ein Spektrum in ihrer Wirksamkeit darstellt (Kappler et al, 1988; MacDonald et al, 1988; Streilein, 1982; Wirnsberger et al, 2011). In einigen Fällen scheint der Eliminierungsprozess abgeschlossen zu sein (Dighiero und Rose, 1999). Beispiele sind am besten in großen Zell- und Gewebeantigenen zu sehen, oft komplexierte Kohlenhydrate und auf der Zelloberfläche exprimiert. Die Hauptblutgruppenantigene ABO und das Forssman-Antigen sind Paradebeispiele für Antigene, die eine vollständige, spezifische klonale Deletion induzieren können. Somit ist ein Individuum der Blutgruppe A völlig unfähig, Anti-A zu produzieren, obwohl ein Individuum der Blutgruppe B eine starke Reaktion auf dieses eng verwandte Antigen erzeugt. In den Beispielen der kompletten klonalen Löschung ist es normalerweise vorhersehbar, dass die tolerante Einzelperson die Antikörper produziert, die für das abwesende Alloantigen spezifisch sind. So Blutgruppe A Individuen produzieren spontan ein Anti-B. Ähnlich, Forssman negative Tiere produzieren natürliche Forssman Antikörper.
Pränatale oder neonatale Exposition gegenüber einem Nicht-Selbst-Antigen kann eine Form der erworbenen Toleranz induzieren, die lebenslang sein kann. In einem kurzen Bericht zeigte Owen (1945), dass genetisch unähnliche Rinderzwillinge, die fetale vaskuläre Anastomosen teilen, die alloantigenen roten Blutkörperchen der gegenüberliegenden Zwillinge beherbergen. In der Tat zeigten Traubs (1936) Studien über lymphozytäre Choriomeningitis-Virusinfektionen von Mäusen die Persistenz des Virus, das während des embryonalen oder neonatalen Lebens eingeführt wurde. Solche “toleranten” Mäuse können lebenslange Träger des Virus werden, obwohl sie hohe Titer antiviraler Antikörper produzieren und eine immunkomplexvermittelte Glomerenephritis entwickeln können (Oldstone & Dixon, 1967). In Experimenten von Jameson & Ahmed (1987) waren Trägermäuse, die durch adaptiven Transfer von Immunspender-T-Zellen von einer Virusinfektion geheilt wurden, in der Lage, ihre eigene Population von zytotoxischen T-Zellen zu produzieren. Diese Ergebnisse legen nahe, dass die erworbene Immuntoleranz hauptsächlich mit der Spülung von antigenspezifischen T-Zellen im Thymus zusammenhängt und durch Rekonstitution mit frisch geprägten T-Zellen aus dem Knochenmark rückgängig gemacht werden kann. Die Elimination des Virus ermöglichte es der Trägermaus, zytotoxische T-Zellen zu produzieren.
Am anderen Ende des klonalen Deletionsspektrums befinden sich Antigene, die im Thymus nicht gut exprimiert werden. In diesen Fällen kann Autoimmunität relativ leicht induziert werden, indem das verwandte Antigen im richtigen Kontext präsentiert wird. Klassische Beispiele sind die Gewebeantigene von “immunologisch privilegierten” Stellen wie in der vorderen Augenkammer, Spermien in den Hoden und in gewissem Maße Gehirn (Medawar, 1948). In diesen Organen können allogene und sogar xenogene Gewebe überleben, was auf eine Kombination von Barrieren und lokaler Toleranz hindeutet. Wenn sie an anderen Stellen präsentiert werden, induzieren diese “sequestrierten” Antigene leicht Autoimmunreaktionen (Streilein et al., 1997). Durch einfaches Binden des Samenleiters werden Spermien in den Körper eingeführt und spermienspezifische Autoantikörper stimuliert (Samuel und Rose, 1980). Das Immunprivileg im Auge kann überwunden werden, indem der Anteil von T-Zellen erhöht wird, die einen Rezeptor tragen, der für ein netzhautspezifisches Antigen spezifisch ist (Horai et al., 2013). Bei neonatal thymectomisierten Mäusen kann sich eine spontane Form der Autoimmunerkrankung entwickeln, ein Prozess, der von der genetischen Konstitution des Wirts und dem Beitrag des Mikrobioms des Wirts abhängt (Pillai, 2013). Vermutlich würde die Produktion entzündlicher Immunantworten innerhalb der Linse oder anderer privilegierter Stellen selbst ihre Schlüsselfunktionen beeinträchtigen (Stein-Streilein und Caspi, 2014), und die Evolution hat ihnen spezielle Toleranzmechanismen zur Verfügung gestellt.
Die Vorstellung, dass die Antigenexpression im Thymus der Schlüssel zur zentralen klonalen Deletion ist, wird durch neuere Studien zu immunregulatorischen (AIRE) Genen verstärkt (Venanzi et al., 2004; Laan und Peterson, 2013). Mutationen oder vererbte allotypische Unterschiede in dieser Genfamilie bestimmen die Fähigkeit der Mark-Thymus-Epithelzellen, ein gewebebegrenztes oder organspezifisches Antigen zu erwerben und zu präsentieren. Die Hauptantigene, die mit AIRE-Genmutationen assoziiert wurden, sind im endokrinen System vertreten. So leiden Menschen mit bestimmten Allelen im AIRE-Gen häufig an multiplen Endokrinopathien, eine Vorliebe, die möglicherweise mit den ausgeprägten organspezifischen Antigenen in diesen hochspezialisierten Organen zusammenhängt. Obwohl das Vorhandensein oder die Funktionsstörung von AIRE-ähnlichen Genen in anderen Beispielen von Autoimmunerkrankungen noch unbekannt ist, ist die Induktion von Autoimmunerkrankungen bei gewebebegrenzten, organspezifischen Antigenen häufiger (Witebsky et al., 1957).
Ohne die polaren Beispiele werden die meisten Antigene, die in den Körper gelangen, wahrscheinlich mit einem gewissen Maß an partieller klonaler Deletion erfüllt (Gallegos und Bevan, 2006). Dieser Gradient kann in erster Linie auf der Affinität zwischen dem Peptidepitop des Antigens und dem T-Zell-Rezeptor oder auf der Affinität des Peptids mit dem Haupthistokompatibilitätskomplex (MHC)-Element der präsentierenden Zelle beruhen. Selbst subtile Veränderungen natürlich vorkommender Epitope durch chemische Manipulation verhindern und erhöhen manchmal die Wahrscheinlichkeit einer Autoimmunerkrankung. Verändertes kardiales Myosin kann als Impfstoff zur Vorbeugung oder sogar Behandlung einer experimentellen autoimmunen Myokarditis verwendet werden (Cihakova et al., 2008). Ein aus Halogen gewonnenes Produkt erhöht die Antigenität des Leberenzyms CYP2E1 und verstärkt die Produktion von Autoimmunhepatitis bei Mäusen (Njoku et al., 2005). Ein anderes Beispiel ist in Thyroglobulin zu sehen, wo das Thyroninepitop mit einem Jodsubstituenten ein aktiveres Autoantigen ist als das gleiche Peptid ohne Jod (Barin et al, 2005). Es gibt viele andere Beispiele, bei denen selbst geringfügige Veränderungen des Antigens, die durch Infektion oder durch Exposition gegenüber Medikamenten oder Umweltchemikalien induziert werden, die Affinität antigener Peptide erhöhen und einen Autoimmunkrankheitsprozess erleichtern können (Rose und Caturegli, 1997).
Die klonale Deletion von B-Zellen ist ebenfalls unvollständig. Zusätzlich zur negativen Selektion während ihrer Generierung im Knochenmark können B-Zellen einen Prozess der Rezeptor-Editierung durchlaufen, wobei Lymphozyten mit autoreaktiven Rezeptoren die Deletion durch eine sekundäre Rezeptor-Neuanordnung vermeiden können (Prak et al, 2011).
Da die klonale Deletion im Allgemeinen unvollkommen ist, sind Lymphozyten, die zu selbstgesteuerten Autoimmunreaktionen fähig sind, häufig (Ada und Rose, 1988; Enouz et al, 2012). Während der gesamten Lebensspanne werden verschiedene T- und B-Zellen im Knochenmark erzeugt und entwickeln sich im Thymus oder einem peripheren lymphoiden Organ. Bei B-Zellen treten ihre Produkte häufig in Form natürlicher Autoantikörper auf, dh Autoantikörper, die ohne einen absichtlichen oder definierten Immunisierungsprozess induziert werden (Rose und Brinckerhoff, 1969). Ein Großteil des gesamten Immunglobulingehalts von Humanserum besteht aus natürlich vorkommenden Autoantikörpern (Aveameas et al., 1983). Sie sind in allen normalen Probanden, obwohl oft etwas schwierig, wegen ihrer geringen Affinität und umfangreiche Kreuzreaktivität zu demonstrieren. Selbstreaktive T-Zellen sind in der Literatur ebenfalls gut beschrieben, ihre geringe Bindungsaffinität stellt jedoch besondere Probleme dar. T-Zell “Entartung” wirft die Frage der Definition und Aufrechterhaltung der T-Zell-Spezifität auf (Van den Berg et al., 2001).
Obwohl eine Form der natürlichen Autoimmunität von B-Zellen und T-Zellen universell ist, ist eine Autoimmunerkrankung relativ gesehen kein häufiges Ereignis. (Es muss jedoch darauf hingewiesen werden, dass zwischen 5 und 8% der Amerikaner irgendeine Art von Autoimmunerkrankung haben.) Aufgrund der Unvollkommenheit der klonalen Deletion sind sowohl passive als auch aktive Regulationsmethoden erforderlich (Rose et al., 1980). Im Fall von B-Zellen kann die Begegnung mit einem Antigen in Abwesenheit der erforderlichen nicht-Antigen-spezifischen Signale zu einem Zustand der suspendierten Animation oder Anergie führen (Nossal, 1994). Dieser Prozess kann umgekehrt werden, wenn die sekundären stimulierenden Signale später von einer Quelle wie einer Infektion bereitgestellt werden. Die T-Zell-Unempfindlichkeit wurde ebenfalls gut beschrieben und hängt nicht nur mit dem Fehlen der nicht-antigenen Signale zusammen, sondern auch mit der Art der Antigenpräsentation selbst. Daher kann die Verabreichung von Antigen auf bestimmten Wegen wie oral oder nasal oder die Präsentation durch bestimmte Populationen dendritischer Zellen eher zu negativen als zu positiven Reaktionen führen (Guerder et al., 2013).
Neben der passiven Regulation ist die aktive Regulation ein wichtiger Mechanismus, um zu verhindern, dass die alltäglichen Autoimmunreaktionen ein klinisch signifikantes Niveau erreichen (Wirnsberger et al, 2011). Spezialisierte Populationen von natürlich vorkommenden oder induzierten T-Lymphozyten, die antigenspezifisch oder unspezifisch wirken, sind in der aktuellen Literatur häufig beschrieben. Eine Vielzahl anderer Zellen, einschließlich B-Zellen, NK-Zellen und Myelozyten, sowie Zellprodukte tragen aktiv zur Aufrechterhaltung der homöostatischen Kontrolle selbstreaktiver Lymphozyten bei (Shen et al., 2014; Lindau et al., 2012).
Wie oben angedeutet, sind T-Zellen und B-Zellen darauf zugeschnitten, bestimmte kurze Aminosäuresequenzen zu erkennen und darauf zu reagieren. Die Sequenzen können kontinuierlich oder diskontinuierlich sein. Benachbarte Sequenzen können während des Immunisierungsprozesses Wirkungen ausüben. Die reaktiven Sequenzen müssen jedoch nicht immer perfekte Duplikate des zur Immunisierung verwendeten Peptids sein. Einige wenige wichtige Verankerungsaminosäuren an bestimmten Stellen innerhalb der immunogenen Peptidsequenz sind hauptsächlich für die Etablierung der T-Zell-Rezeptoraffinität für das Peptid verantwortlich. Eine antigenspezifische T-Zelle kann eine etwas breitere Palette von Peptiden erkennen als die, die sie induziert hat.
Unvollständige klonale Deletion hat eine solide evolutionäre Grundlage. Es ist wichtig, dass ein Wirt die pathogenetischen Epitope eines nahen Universums potenzieller Pathogene erkennt. Es besteht sogar die Möglichkeit, dass ein Individuum aufgrund einer früheren adaptiven Immunantwort ein langjähriges Gedächtnis an einen neuartigen Erreger hat, wenn ein gewisses Maß an Kreuzreaktion zwischen Epitopen auftritt. Der Schutz des Wirts wäre schneller und effektiver und würde sich aufgrund der molekularen Mimikry leichter auf zusätzliche Epitope ausbreiten.
