Die Toxine von William B. Coley und die Behandlung von Knochen- und Weichteilsarkomen | Jiotower

Jedes Jahr sterben in den Vereinigten Staaten etwa 5000 Menschen an Knochen- und Weichteilsarkomen.1, 2 Diese Todesfälle treten trotz innovativer Operationstechniken, neuer Chemotherapeutika und der ausgeklügelten Strahlentherapie auf. Um diese Sterblichkeitsrate zu senken, werden daher neue Behandlungsmodalitäten untersucht. Eine solche Behandlungsmethode ist die Immuntherapie. Die Immuntherapie basiert auf der Idee, dass das Immunsystem eines Patienten stimuliert oder verstärkt werden kann, um die bösartigen Tumoren anzugreifen. Die erste systematische Untersuchung der Immuntherapie zur Behandlung von bösartigen Tumoren wurde 1891 von William B. Coley (1862-1936), einem Knochensarkomchirurgen, begonnen (Abbildung 1). Coley injizierte Streptokokken-Organismen in einen Krebspatienten, um Erysipel zu verursachen und das Immunsystem zu stimulieren. Der Tumor des Patienten verschwand, vermutlich weil er vom Immunsystem angegriffen wurde. Mit diesem Experiment begann Coleys lebenslanges Studium der Immuntherapie. In den nächsten 40 Jahren behandelte er Hunderte von Patienten mit inoperablen Knochen- und Weichteilsarkomen mit Immuntherapie. Seine Arbeit wurde weithin bekannt gemacht und diskutiert. Er war in der idealen Lage, um seine Arbeit als Chef der Knochensarkom-Einheit am Memorial Hospital in New York, Amerikas erstem Krebskrankenhaus, durchzuführen, und seine Arbeit wurde durch das erste Krebsforschungsstipendium unterstützt, das er mit aufgebaut hat.

Coley ist nicht nur als “Vater der Immuntherapie” bekannt, er wurde auch zum Vorbild für den heutigen Kliniker und Wissenschaftler. Zuerst hatte er Inspiration: Er war tief bewegt vom Tod seiner allerersten Patienten aufgrund eines weit verbreiteten metastasierten Knochensarkoms. Zweitens, motiviert durch diese Inspiration, durchkämmte er die Literatur, um Ideen darüber zu finden, was eine wirksame Behandlung von Krebs sein könnte. Einige Berichte deuteten darauf hin, dass eine Infektion eine Tumorregression verursachen könnte. Drittens entwickelte er nach seinem Studium der Literatur eine Theorie für die Behandlung. Er begann, Patienten mit Bakterien und bakteriellen Produkten zu injizieren und bemerkte, dass einige Tumore verschwanden. Schließlich veröffentlichte er regelmäßig seine Arbeit. Während seines Lebens wurde Coleys Arbeit oft heftig kritisiert, und manchmal wurde er von der wissenschaftlichen Gemeinschaft völlig entlassen. Dies geschah, weil seine Behandlungsmethoden und die Nachsorge der Patienten nicht konsistent waren und viele Kollegen seine guten Ergebnisse nicht glauben konnten. Coley blieb jedoch bestehen. Dank der jüngsten Entdeckungen in der Immunologie sind wir jetzt davon überzeugt, dass einige seiner Beobachtungen korrekt waren und dass seine Theorien uns heute möglicherweise viel zu bieten haben.

William Coley wurde 1862 in einer sehr alten Familie in Connecticut geboren. Er besuchte das College in Yale und absolvierte 1888 die Harvard Medical School. Anschließend trat er dem Personal des New Yorker Krankenhauses als Praktikant im chirurgischen Dienst bei. Einer seiner ersten Patienten im Jahr 1890 war Bessie Dashiell, ein 17-jähriges Mädchen, das eine Schwellung in der Hand hatte, die als bösartiger Knochentumor diagnostiziert wurde, höchstwahrscheinlich ein Ewing-Sarkom in ihrem Mittelhandknochen. Trotz einer Unterarmamputation starb sie innerhalb von zehn Wochen an weit verbreiteten Metastasen. Diese rasche Ausbreitung eines tödlichen Krebses hatte tiefgreifende Auswirkungen auf Coley. Er war entschlossen, eine wirksame Behandlung zu finden. Während einer Überprüfung der Aufzeichnungen des New Yorker Krankenhauses erfuhr Coley von einem Patienten, der sieben Jahre zuvor einen inoperablen bösartigen Tumor in seinem Nacken hatte, der nach der Entwicklung eines Erysipels zu verschwinden schien. Der Patient wurde entlassen, offenbar ohne Anzeichen eines Resttumors. Coley suchte persönlich nach diesem Patienten, indem er die Mietshäuser von Lower Manhattan durchkämmte. Nach Wochen fand er schließlich den Patienten, einen deutschen Einwanderer namens Stein, und er hatte keine Anzeichen von Restkrebs.

Herr. Steins scheinbar wundersame Heilung stand im Gegensatz zu Bessie Dashells schnellem Tod und inspirierte Coley, die Literatur nach anderen Patienten zu durchsuchen, die aufgrund einer gleichzeitigen bakteriellen Infektion eine Krebsremission hatten. Er kannte anekdotische Theorien über die positive Wirkung von Fieber auf bösartige Tumore. Zum Beispiel bemerkte Diedier 1725, dass Patienten mit Syphilis sehr wenige bösartige Tumore entwickelten.3 Sir James Paget hatte auch erwähnt, dass eine Infektion bei bestimmten Tumoren eine Regression verursachen kann. 4 Zusätzlich zu diesen Anekdoten konnte Coley spezifische Beispiele in der Literatur finden. Zum Beispiel berichtete der deutsche Arzt Busch 1867, dass ein bösartiger Tumor verschwunden war, als der Patient an Erysipel erkrankte. Die Ursache von Erysipel, einem Streptokokken-Organismus, war erst 1881 bekannt.5 Dann, 1888, injizierte Bruns absichtlich einem Krebspatienten den Streptokokken-Organismus, um Erysipel zu induzieren, und er bemerkte die Schrumpfung der Malignität.6 Coley konnte in der Literatur ungefähr 47 Fälle finden, die die positive Wirkung von Infektionen auf Tumore dokumentieren.

Coley war überzeugt, dass eine schwere Infektion dazu führen könnte, dass sich Krebs zurückbildet. Es brauchte viel Mut, aber 1891 injizierte er seinem ersten Patienten Streptokokken-Organismen und bemerkte die Schrumpfung eines bösartigen Tumors. Dies ermutigte ihn, zwei weitere Patienten mit Langknochensarkomen zu behandeln (Abbildung 2). Die Injektionen schienen ziemlich gefährlich zu sein, und zwei seiner Patienten starben an einer Infektion. Es gab jedoch eine gewisse beobachtbare Schrumpfung ihrer bösartigen Tumoren. Er veröffentlichte 1891 seine erste Arbeit, in der er diese drei Patienten beschrieb (Abbildung 3).7

Wegen der Gefahr von lebenden Streptokokken-Organismen setzte Coley seine Behandlungen mit einem durch Hitze abgetöteten Streptokokken-Organismus in Kombination mit einem zweiten Organismus fort, den wir jetzt Serratia marcescens nennen. Dieses Gebräu wurde als Coleys Toxin bekannt. Bis 1893 hatte er sein Toxin an zehn Patienten ausprobiert, von denen die meisten gut abschnitten.8 Bis 1916 hatte er 80 weitere Fälle in einer Monographie dokumentiert. 9 Am Ende seiner Karriere hatte er über 150 Artikel zu diesem Thema geschrieben und fast 1.000 Fälle behandelt. Er verwendete seine Toxine hauptsächlich bei Patienten mit inoperablen Knochen- und Weichteilsarkomen und stellte fest, dass diese Behandlung bei anderen Krebsarten wie Melanomen und Karzinomen weitaus weniger wirksam war. Ab 1899 hatte die Firma Parke Davis & damit begonnen, die Toxine so vorzubereiten, dass sie allen Ärzten zur Verfügung standen. Sie waren in den nächsten 30 Jahren weit verbreitet.10

Infolge seiner weit verbreiteten Behandlung sowie der Tatsache, dass er seine Arbeit veröffentlichte, stand Coley in der Öffentlichkeit. Zu Beginn seiner Karriere erhielt er kleine Spenden von der Rockefeller-Familie, um bei seiner Forschung zu helfen, und 1902 arrangierte er ein großes Stipendium der Huntington-Familie, das ihn und andere Krebsforscher unterstützte. Diese Stiftung war die erste in den Vereinigten Staaten, die speziell zur Erforschung von Krebs bestimmt war.11

Trotz Coleys hoher Bekanntheit geriet seine Arbeit wegen Inkonsistenzen in die Kritik. Erstens, obwohl Coley Hunderte von positiven Reaktionen auf seine Toxine beschrieb, war seine Patienten-Follow-up schlecht kontrolliert und schlecht dokumentiert. Zweitens gab es 13 verschiedene Präparate der Toxine, von denen einige wirksamer waren als andere. Drittens verwendete Coley verschiedene Verabreichungsmethoden. Einige Toxine wurden intravenös verabreicht, andere intramuskulär, und einige wurden direkt in den Tumor injiziert. Daher erzielten viele Ärzte, die Coleys Toxin verwendeten, nicht die gleichen guten Ergebnisse wie er, und einige bemerkten überhaupt keine Wirkung. Einige Kritiker gingen sogar so weit, ihn als Scharlatan zu bezeichnen. Bereits 1894 kritisierte das Journal der American Medical Association (JAMA) die Verwendung dieser Toxine scharf:

Es ist nicht mehr viel Frage des gesamten Versagens der Toxin-Injektionen, als Heilmittel für Sarkome und bösartige Wucherungen. In den letzten sechs Monaten wurde das angebliche Mittel von vielen Chirurgen treu ausprobiert, aber bisher wurde kein einziger gut authentifizierter Fall einer Genesung gemeldet.12

Trotz Jamas Behauptung hatten jedoch einige Ärzte Erfolg mit Coleys Toxin. Doch viele dieser Ärzte sahen Coley wegen seiner persönlichen Überzeugung schief an, lange nachdem die Idee allgemein verworfen worden war, dass Krebs durch Mikroorganismen verursacht wurde. Coley hielt diesen Glauben bis zum Ende seiner Karriere.

Zusätzliche Kontroversen um Coleys Arbeit spiegeln ein Feld wider, das darum kämpft, sein Verständnis von der Behandlung von Krebs zu stabilisieren. Zum Beispiel war James Ewing, der vielleicht berühmteste Krebspathologe des Landes, ein führender Gegner von Coleys Arbeit. Dies war ein besonderes Problem für Coley, da Ewing ärztlicher Direktor des Memorial Hospital war und viele Jahre lang Coleys Chef war. Ihre Memos zueinander spiegeln die ständige zwischenmenschliche Feindseligkeit wider. Ewing selbst war ein fanatischer Befürworter der Strahlentherapie zur Behandlung aller Knochentumoren geworden und wies alle anderen Theorien zur Behandlung von Krebs zurück. Ewing verweigerte Coley daher die Erlaubnis, seine Toxine im Memorial Hospital zu verwenden. Das war ironisch, denn Coley hatte mehr Erfahrung als jeder andere Chirurg im Land bei der Behandlung des kleinen runden blauzelligen Sarkoms, das immer noch Ewings Namen trägt.

Darüber hinaus stieß Coleys Arbeit 1920 auf ernsthaften Widerstand aus dem Knochensarkomregister. Dieses Register, gegründet von E. A. Codman, der Ewing und Joseph Bloodgood von Johns Hopkins eingeladen hatte, sich ihm anzuschließen, war das erste Krebsregister jeglicher Art.13 Seine Aufgabe war es, die Diagnose und Behandlung aller Formen von Knochenkrebs zu standardisieren, indem Fälle aus dem ganzen Land gesammelt wurden. Die Fälle würden von Codman, Ewing, Bloodgood und anderen prominenten Knochenspezialisten bewertet. Coley hatte große Schwierigkeiten, einige seiner Fälle vom Register akzeptieren zu lassen, obwohl er der führende Knochentumorchirurg des Landes war. Mitglieder des Registers glaubten, dass die Toxine unwirksam waren. In den 1920er Jahren bestanden sowohl Codman als auch Bloodgood darauf, dass die von Coley gemeldeten hervorragenden Reaktionen häufig darauf zurückzuführen waren, dass die Patienten die falschen Diagnosen hatten.

So geriet sein Werk allmählich in Ungnade. Bis 1952 produzierte die Park Davis Company Coleys Toxin nicht mehr, und 1962 weigerte sich die Food and Drug Administration, Coleys Toxin als bewährtes Medikament anzuerkennen.14 So wurde es 1962 illegal, Coleys Toxine zur Behandlung von Krebs zu verwenden.

Trotz der Abwärtsspirale von Coleys Behandlungsideen starben sie nie vollständig. Er selbst blieb unbeirrt und hielt bis zum Ende seiner Karriere 1933 an seinem Glauben an seinen Vater fest. Er war nicht allein. In den frühen 1930er Jahren hatten einige Ärzte ihre Meinung geändert und waren bereit zu akzeptieren, dass die Toxine von Vorteil sein könnten. Im Jahr 1934 kehrte das Journal der American Medical Association seine Position um und stimmte zu, dass Coleys Toxin von Wert sein könnte:

Es scheint, dass zweifellos die kombinierten Toxine von Erysipel und Prodigiosus manchmal eine bedeutende Rolle bei der Verhinderung oder Verzögerung von malignen Rezidiven oder Metastasen spielen können; gelegentlich können sie bei hoffnungslos inoperablen Neoplasmen kurativ sein; . . . Der Rat hat aus diesen Gründen Erysipel und Prodigiosus-Toxine-Coley in neuen und nichtoffiziellen Mitteln beibehalten, um weitere Studien mit dem Produkt zu erleichtern.15

Auf einem Symposium im Jahr 1935 kehrte Codman, der anscheinend Beweise für die Vorteile des Toxins sah, seine Position um und schlug vor, dass Coleys Behandlung doch einen gewissen Wert haben könnte.16 Auch eine kontrollierte Studie aus dem Jahr 1962 zeigte bei 20 von 93 Krebspatienten eine dramatische Reaktion.17 Weitere Akzeptanz seiner Ideen wurde von Coleys eigenen Kindern hervorgerufen. Sein Sohn Bradley (1892-1961), ebenfalls Orthopäde, folgte ihm als Leiter des Knochentumordienstes am Memorial Hospital. Bradley Coleys großes Lehrbuch über Knochentumoren wurde 1948 veröffentlicht, und während er die Operation als Hauptbehandlung für Knochensarkome befürwortete, unterstützte er die Verwendung von Coleys Toxin als Zusatztherapie.18 Er glaubte, dass es von Wert wäre, Mikrometastasen zu verhindern. Seine Tochter Helen Coley Nauts (1907-2001) wurde Krebsforscherin und widmete ihr Leben dem Studium der Toxine ihres Vaters. Sie tabellierte jeden Patienten, den er behandelte, und überprüfte alle seine Notizen. Sie veröffentlichte 18 Monographien und tabellierte über 1000 seiner Fälle und stellte fest, dass in 500 von ihnen eine nahezu vollständige Regression auftrat.19

Orthopädische Onkologen verwenden Coley-Toxine heutzutage nicht mehr zur Behandlung von Knochen- und Weichteilsarkomen. Da jedoch viele dieser Tumoren tödlich sind, können die Behandlungsmöglichkeiten eines Tages durch eine Immuntherapie ergänzt werden. Seit Coleys Tod hat sich das Gebiet der Immunologie zu einem anspruchsvollen Spezialgebiet entwickelt. Wissenschaftler untersuchen die Wirkung von Faktoren wie Tumornekrosefaktor (TNF), Interferonen, Streptokinase und vielen anderen Zytokinen auf Tumore, die alle mit dem Immunsystem zusammenhängen.20 Tatsächlich werden Impfstoffe zur Behandlung zahlreicher Krebsarten entwickelt, insbesondere von Darmkrebs und Melanomen.21 Eine Form der Immuntherapie, die durchweg wirksam ist, ist die Installation von BCG-Bazillen in die Blase zur Behandlung von oberflächlichem Blasenkrebs.

William Coleys Intuitionen waren richtig: Die Stimulierung des Immunsystems kann bei der Behandlung von Krebs wirksam sein. Er war ein Modell des Kliniker-Wissenschaftlers, der Patienten behandelte und seine Praxis nutzte, um Forschung zu initiieren und Theorien aufzubauen. Aber er war ein Mann vor seiner Zeit, und er stieß auf heftige Kritik. Trotz dieser Kritik blieb Coley jedoch bei seinen Ideen, und heute erkennen wir ihren potenziellen Wert.