Praxisrichtlinien für die Behandlung von Kokzidioidomykose

Zusammenfassung

Das Management von Patienten, bei denen eine Kokzidioidomykose diagnostiziert wurde, umfasst die Definition des Ausmaßes der Infektion und die Bewertung von Wirtsfaktoren, die für die Schwere der Erkrankung prädisponieren. Patienten mit relativ lokalisierten akuten Lungeninfektionen und ohne Risikofaktoren für Komplikationen benötigen häufig nur eine regelmäßige Neubewertung, um die Auflösung ihres selbstlimitierten Prozesses nachzuweisen. Auf der anderen Seite erfordern Patienten mit ausgedehnter Ausbreitung der Infektion oder einem hohen Risiko von Komplikationen aufgrund von Immunsuppression oder anderen bereits bestehenden Faktoren eine Vielzahl von Behandlungsstrategien, die antimykotische Therapie, chirurgisches Debridement oder beides umfassen können. Amphotericin B wird häufig zur Behandlung von Patienten mit Atemversagen aufgrund von Kokzidioidenimmitis oder schnell fortschreitenden Kokzidioideninfektionen ausgewählt. Bei anderen chronischeren Manifestationen der Kokzidioidomykose ist eine Behandlung mit Fluconazol, Itraconazol oder Ketoconazol üblich. Die Dauer der Therapie reicht oft von vielen Monaten bis zu Jahren, und für einige Patienten ist eine chronische suppressive Therapie erforderlich, um Rückfälle zu verhindern.

Einleitung

Kokzidioidomykose resultiert aus dem Einatmen der Sporen (Arthrokonidien) von Coccidioides immitis. Die meisten Infektionen in den Vereinigten Staaten treten in den Hauptregionen der Endemizität in Süd-Arizona, Zentral-Kalifornien, Süd-New Mexico und West-Texas auf. Reisende, die diese Endemiegebiete besuchen, und immunsupprimierte Patienten, bei denen latente Infektionen reaktiviert werden, können in anderen Teilen des Landes eine medizinische Behandlung erfordern .

Von den geschätzten 100.000 Infektionen pro Jahr sind die Hälfte bis zwei Drittel subklinisch, und die meisten Patienten mit diesen Infektionen sind vor zweiten Primärinfektionen geschützt. Das häufigste klinische Erscheinungsbild bei diagnostizierten Fällen von Kokzidioidomykose ist eine akute oder subakute Lungenerkrankung. Ungefähr 5% -10% der Infektionen führen zu verbleibenden Lungenfolgen, normalerweise Knötchen oder peripheren dünnwandigen Hohlräumen. Ein noch geringerer Anteil aller Infektionen, vielleicht 0,5% -1,0%, führt zu Erkrankungen im Zusammenhang mit chronischen Lungen- oder extrapulmonalen Infektionen. Obwohl praktisch jede Stelle im Körper beteiligt sein kann, betrifft die extrapulmonale Verbreitung am häufigsten die Haut, das Skelettsystem und die Hirnhäute .

Ziel. Ziel dieser Praxisleitlinie ist es, Empfehlungen zu geben, welche Patienten mit Kokzidioidomykose wahrscheinlich von einer Behandlung profitieren und welche Therapien für verschiedene Infektionsformen am besten geeignet sind.

Behandlungsmöglichkeiten. Die Kokzidioidomykose umfasst ein Spektrum von Erkrankungen, die von einer primären unkomplizierten Atemwegsinfektion, die spontan abklingt, bis hin zu einer fortschreitenden pulmonalen oder disseminierten Infektion reichen. Aus diesem Grund sind die Managementstrategien von Patient zu Patient sehr unterschiedlich. Obwohl die Krankheit bei den meisten Patienten mit frühen Infektionen ohne spezifische antimykotische Therapie verschwinden wird, sollte das Management routinemäßig wiederholte Patiententreffen für 1-2 Jahre umfassen, entweder um die Auflösung zu dokumentieren oder so früh wie möglich Hinweise auf pulmonale oder extrapulmonale Komplikationen zu identifizieren. Patienten, die eine fortschreitende Lungenerkrankung oder eine disseminierte Erkrankung entwickeln, benötigen eine antimykotische Therapie, die typischerweise verlängert wird – möglicherweise lebenslang -, insbesondere bei Patienten mit offenen immungeschwächten Zuständen. Die genauen Behandlungsrichtlinien für diese klinischen Formen variieren je nach Krankheitstyp und müssen in gewissem Maße individualisiert werden. Beispielsweise wird die Rolle des chirurgischen Debridements, das in einigen Fällen ein kritischer Bestandteil der Therapie ist, in dieser Praxisrichtlinie nicht behandelt. Alle Patienten mit fortschreitender oder disseminierter Erkrankung benötigen jedoch eine Kombination aus regelmäßigen körperlichen Untersuchungen, Laborstudien und radiologischen Studien, um Managemententscheidungen zu treffen.

Spezifische Antimykotika (und ihre üblichen Dosierungen) zur Behandlung von Kokzidioidomykose umfassen Amphotericin B (0,5–0,7 mg / kg / d iv), Ketoconazol (400 mg / d po), Fluconazol (400-800 mg / d po oder iv) und Itraconazol (200 mg b.i.d. po). Wenn Itraconazol angewendet wird, kann durch Messung der Serumkonzentrationen von Itraconazol nach 2 Wochen festgestellt werden, ob die Resorption zufriedenstellend ist. Je schneller eine kokzidioidale Infektion fortschreitet, desto wahrscheinlicher wird Amphotericin B von den meisten Behörden für die Ersttherapie ausgewählt. Umgekehrt werden subakute oder chronische Präsentationen eher anfänglich mit einem Azol behandelt.

Ergebnisse. Gewünschte Behandlungsergebnisse sind die Auflösung von Anzeichen und Symptomen einer Infektion, die Verringerung der Serumkonzentrationen von Antikörpern gegen C. immitis und die Rückkehr der Funktion der beteiligten Organe. Es wäre auch wünschenswert, einen Rückfall der Krankheit nach Absetzen der Therapie zu verhindern, obwohl die derzeitige Therapie dieses Ziel oft nicht erreichen kann.

Beweise. Vor der Verfügbarkeit einer antimykotischen Therapie ergab die natürliche Vorgeschichte anfänglicher Lungeninfektionen, dass diese Infektionen bei mindestens 95% der Patienten abgeklungen waren. Randomisierte, prospektive klinische Studien mit Antimykotika wurden nicht abgeschlossen, um festzustellen, ob die medikamentöse Therapie die Auflösung der unmittelbaren Symptome beschleunigt oder nachfolgende Komplikationen verhindert.

Veröffentlichte Berichte über die IV-Amphotericin B-Behandlung der chronischen pulmonalen oder extrapulmonalen nichtmeningealen Kokzidioidomykose sind auf eine kleine Anzahl von Patienten beschränkt, die in offenen, nicht randomisierten Studien behandelt wurden . Die Behandlung der kokzidioidalen Meningitis mit intrathekalem Amphotericin B wurde als gesammelte Erfahrung einzelner Forscher berichtet .

Die Reaktion symptomatischer chronischer pulmonaler und extrapulmonaler disseminierter Infektionen auf mehrere orale Azol-Antimykotika wurde in großen multizentrischen, offenen, nicht randomisierten Studien von der Mycoses Study Group sowie anderen Forschern untersucht . Die meisten Patienten in diesen Studien wurden über einen Zeitraum von Monaten bis Jahren behandelt und zeigten eine verringerte Anzahl von Symptomen, ein verbessertes Erscheinungsbild auf Röntgenaufnahmen des Brustkorbs oder extrapulmonale Läsionen, verringerte Konzentrationen von CF-Antikörpern im Serum oder LIQUOR und Umwandlung von Sputumkulturen von positiv zu negativ für C. immitis. Follow-up-Kulturen von Proben aus extrapulmonalen Läsionen hätten oft invasive Verfahren erfordert und wurden häufig nicht durchgeführt. Darüber hinaus traten diese Anomalien nach Beendigung der Therapie häufig wieder auf, was darauf hindeutet, dass die Sterilisation der Läsionen nicht durchgeführt wurde . Eine randomisierte Studie mit Itraconazol im Vergleich zu Fluconazol wurde abgeschlossen, und die Ergebnisse werden in Kürze verfügbar sein.

Werte. Der Hauptwert wird Patienten gewährt, die behandelt werden. Kokzidioidomykose ist über die Atemwege nicht ansteckend; Daher hat die Kontrolle einzelner Infektionen keinen zusätzlichen Nutzen für die öffentliche Gesundheit.

Nutzen, Schaden und Kosten. Die frühzeitige Erkennung und Behandlung von Komplikationen verringert die Gewebezerstörung und die daraus resultierende Morbidität. Eine wirksame Therapie ist potenziell lebensrettend.

Die Verwendung von Amphotericin B führt häufig zu unerwünschten Wirkungen. Chirurgische Risiken hängen vom spezifischen Verfahren ab.

Die Kosten für Antimykotika sind hoch und liegen im Bereich von 5000 bis 20.000 US–Dollar pro Behandlungsjahr. Für die Behandlung kritisch kranker Patienten mit Kokzidioidomykose fallen erhebliche zusätzliche Kosten an, einschließlich der Intensivpflege für viele Tage oder Wochen.

Management klinischer Entitäten

In den folgenden Abschnitten werden Managementstrategien für verschiedene Manifestationen der Kokzidioidomykose beschrieben. Auf jede Empfehlung folgt ein Verweis in Klammern auf die Kategorie und den Grad der Erkrankung. Die Kategorie (A–E) gibt die Stärke jeder Empfehlung für oder gegen die Verwendung an, und die Note (I, II oder III) gibt die Qualität der Evidenz an, auf der die Empfehlung basiert (siehe Sobel für Definitionen von Kategorien und Noten).

Die Beschreibungen wurden durch eine Reihe von Entwürfen entwickelt, die von einem Schreibausschuss überarbeitet wurden, der sich aus den Hauptbeitragszahlern von Patienten zu klinischen Studien für neue Therapien für C. immitis-Infektionen zusammensetzte. Der vorletzte Entwurf wurde von Angehörigen der Gesundheitsberufe in einer offenen Sitzung am 3. April 1998 in Verbindung mit der Jahrestagung der Coccidioidomycosis Study Group in Visalia, Kalifornien, zur Stellungnahme geprüft.

Primäre Atemwegsinfektion

Unkompliziert. Management von primären Infektionen der Atemwege durch C. immitis ist wegen des Mangels an prospektiven, kontrollierten Trails sehr umstritten. Für viele, wenn nicht die meisten Patienten, kann sich das Management auf eine regelmäßige Neubewertung der Symptome und Röntgenbefunde verlassen, um eine Lösung ohne antimykotische Behandlung sicherzustellen. Auf der anderen Seite schlagen einige Behörden die Behandlung aller symptomatischen Patienten (CIII) vor. Gleichzeitige Risikofaktoren (d. H. HIV-Infektion, Organtransplantation oder hohe Dosen von Kortikosteroiden) oder Hinweise auf ungewöhnlich schwere Infektionen sollten zur Einleitung einer antimykotischen Therapie (AII) führen. Die Diagnose einer Primärinfektion während des dritten Schwangerschaftstrimesters oder unmittelbar nach der Geburt sollte eine Behandlung in Betracht ziehen (AIII). Während der Schwangerschaft ist Amphotericin B die Behandlung der Wahl, da Fluconazol und wahrscheinlich andere Azol-Antimykotika teratogen (AIII) sind.

Obwohl die Meinung zu den relevantesten Faktoren zur Beurteilung des Schweregrads unterschiedlich ist, sind häufig verwendete Indikatoren Gewichtsverlust von > 10%, intensiver Nachtschweiß, der für > 3 Wochen anhält, Infiltrate mit mehr als der Hälfte von 1 Lunge oder Teilen beider Lungen, prominente oder anhaltende hiläre Adenopathie, Konzentrationen von CF-Antikörpern gegen C. immitis von > 1: 16, bestimmt durch eine Referenzmethode oder einen äquivalenten Titer , Versagen, eine dermale Überempfindlichkeit gegen kokzidioide antigene, Arbeitsunfähigkeit oder Symptome, die für > 2 Monate anhalten. Personen afrikanischer oder philippinischer Abstammung haben ein höheres Verbreitungsrisiko, und diese Tatsache kann ebenfalls berücksichtigt werden (BIII). Häufig verschriebene Therapien umfassen derzeit verfügbare orale Azol-Antipilzmittel in ihren empfohlenen Dosen. Kurse der typischerweise empfohlenen Behandlung reichen von 3 bis 6 Monaten.

Diffuse Lungenentzündung. Wenn bilaterale retikulonoduläre oder miliäre Infiltrate durch C. immitis produziert werden, liegt wahrscheinlich ein zugrunde liegender Immunschwächezustand vor. Die Therapie beginnt in der Regel mit Amphotericin B (AIII). Oft sind mehrere Wochen Therapie erforderlich, um deutliche Besserungsnachweise zu erbringen. Nach dieser Zeit während der Rekonvaleszenz kann die Behandlung mit Amphotericin B abgebrochen und durch eine orale Azol-Antimykotika-Therapie (BIII) ersetzt werden. In Kombination sollte die Gesamtdauer der Therapie mindestens 1 Jahr betragen, und bei Patienten mit schwerer Immunschwäche sollte die orale Azoltherapie als Sekundärprophylaxe (AIII) fortgesetzt werden. Da eine diffuse Pneumonie aufgrund von C. immitis normalerweise eine Manifestation einer Fungämie ist, sollten die Patienten auf andere extrapulmonale Läsionen untersucht werden, die ebenfalls Aufmerksamkeit erfordern können.

Lungenknoten, asymptomatisch

Wenn festgestellt wird, dass ein solitärer Knoten durch nichtinvasive Mittel oder durch Feinnadelaspiration auf C. immitis zurückzuführen ist, ist eine spezifische antimykotische Therapie oder Resektion nicht erforderlich (EIII). In ähnlicher Weise wird in Abwesenheit einer signifikanten Immunsuppression eine antimykotische Therapie nicht empfohlen, wenn die Läsion vollständig reseziert ist und die Diagnose aus der Untersuchung des exzidierten Gewebes bestimmt wird.

Lungenhöhle

Asymptomatisch. Viele Hohlräume aufgrund von C. immitis sind in ihrem Verlauf gutartig und erfordern keinen Eingriff. Solche Hohlräume beherbergen lebensfähige Pilze, und Kulturen von Sputum oder anderen Atemwegssekreten ergeben üblicherweise Kolonien von C. immitis. Die meisten Behörden betrachten diese Merkmale asymptomatischer Hohlräume nicht als ausreichenden Grund, eine Behandlung einzuleiten. Darüber hinaus fehlen uns in Ermangelung kontrollierter klinischer Studien Hinweise darauf, dass die antimykotische Therapie eine heilsame Wirkung auf den Verlauf asymptomatischer Kokzidioidalhöhlen (BIII) hat. Im Laufe der Zeit verschwinden einige Hohlräume, so dass keine Intervention erforderlich ist. Obwohl eine unbestimmte Nachsorge ohne Intervention für viele Patienten angemessen ist, kann eine eventuelle Resektion 1 bis mehrere Jahre nach der Identifizierung der Höhle empfohlen werden, um zukünftige Komplikationen zu vermeiden, insbesondere wenn die Höhle nach 2 Jahren noch nachweisbar ist, wenn sie eine fortschreitende Vergrößerung aufweist oder wenn sie unmittelbar an die Pleura angrenzt (BIII).

Symptomatisch. Komplikationen von Kokzidioidalhöhlen sind lokale Beschwerden, Superinfektion mit anderen Pilzen oder möglicherweise Bakterien oder Hämoptyse. Sollten diese Komplikationen auftreten, kann eine orale Therapie mit Azol-Antimykotika zu einer Besserung führen, obwohl ein Wiederauftreten der Symptome zumindest bei einigen Patienten nach Beendigung der Therapie auftritt. Wo die chirurgischen Risiken nicht ungewöhnlich hoch sind, wird die Resektion lokalisierter Hohlräume wahrscheinlich das Problem lösen und kann als alternativer Ansatz zur chronischen oder intermittierenden Therapie empfohlen werden.

Gebrochen. Die Ruptur einer Kokzidioidhöhle in den Pleuraraum, die zu einem Pyopneumothorax führt, ist eine seltene, aber anerkannte Komplikation . Für junge, ansonsten gesunde Patienten ist der chirurgische Verschluss durch Lobektomie mit Dekortikation das bevorzugte Management (AII). Eine antimykotische Therapie wird zur Deckung empfohlen, insbesondere in akuten Fällen mit aktiver Erkrankung, Verzögerung der Diagnose oder koexistierenden Erkrankungen (CIII). Bei Patienten, bei denen die Diagnose ≥1 Woche verzögert wurde oder bei denen gleichzeitig Krankheiten vorliegen, sind die Behandlungsansätze weniger einheitlich und können vor der Operation Therapiezyklen mit Amphotericin B oder oralen Azol-Antimykotika umfassen oder Thoraxdrainage ohne Operation (CIII).

Chronische fibrokavitäre Pneumonie

Die Erstbehandlung der chronischen fibrokavitären Pneumonie erfolgt mit oralen Azol-Antimykotika (AII). Wenn sich der Zustand des Patienten ausreichend verbessert, sollte die Therapie für mindestens 1 Jahr fortgesetzt werden. Wenn die Therapie nicht zufriedenstellend ist, wechseln die Alternativen zu einem alternativen Azol-Antimykotikum, erhöhen die Fluconazoldosis, wenn es sich um das ursprünglich ausgewählte orale Azol handelt, und verabreichen die Therapie mit Amphotericin B (BIII). Eine chirurgische Resektion kann eine nützliche Option für refraktäre Läsionen sein, die gut lokalisiert sind oder bei denen eine signifikante Hämoptyse aufgetreten ist.

Disseminierte Infektion, Extrapulmonal

Nichtmeningeal. Die Therapie wird normalerweise mit oralen Azol-Antimykotika (AII) eingeleitet. Klinische Studien haben 400 mg / Tag Ketoconazol, Itraconazol oder Fluconazol verwendet. Einige Experten empfehlen höhere Dosierungen von Fluconazol (BIII). Amphotericin B ist eine alternative Therapie, insbesondere wenn sich die Läsionen schnell zu verschlimmern scheinen und sich an besonders kritischen Stellen wie der Wirbelsäule (BIII) befinden. Die Dosierung von Amphotericin B ähnelt der zur Behandlung der diffusen kokzidioidalen Pneumonie, obwohl die Dauer länger sein kann. Chirurgisches Debridement oder Stabilisierung ist eine gelegentlich wichtige, wenn nicht kritische Zusatzmaßnahme.

Meningitis. Die Therapie mit oralem Fluconazol wird derzeit bevorzugt. Die in berichteten klinischen Studien verwendete Dosierung betrug 400 mg / Tag (AII) . Einige Ärzte beginnen die Therapie mit 800 oder 1000 mg / Tag Fluconazol (BIII). Es wurde auch berichtet, dass Dosierungen von Itraconazol von 400-600 mg / Tag vergleichbar wirksam sind (BII). Einige Ärzte initiieren die Therapie mit intrathekalem Amphotericin B zusätzlich zu einem Azol auf der Grundlage ihrer Überzeugung, dass die Reaktionen mit diesem Ansatz schneller sind. Die Dosis und Dauer von intrathekalem Amphotericin B unter diesen Umständen wurden nicht definiert (CIII). Patienten, die auf eine Azoltherapie ansprechen, sollten diese Behandlung auf unbestimmte Zeit fortsetzen (AIII).

Hydrocephalus erfordert fast immer einen Shunt zur Dekompression (AIII). Hydrocephalus kann sich unabhängig von der verwendeten Therapie entwickeln, und der Wechsel zu einer alternativen Therapie ist nicht erforderlich (BIII). Patienten, die nicht auf die Behandlung mit Fluconazol oder Itraconazol ansprechen, sind Kandidaten für eine intrathekale Amphotericin-B-Therapie mit oder ohne Fortsetzung der Azolbehandlung. Die intrathekale Dosis von Amphotericin B liegt normalerweise zwischen 0, 01 und 1, 5 mg; Es wird in Intervallen von täglich bis wöchentlich verabreicht, beginnend mit einer niedrigen Dosis und steigend, bis eine Unverträglichkeit des Patienten auftritt.