5 Coisas a Saber Sobre Chronotherapy

Chronotherapy—o tratamento de uma doença que incorpora o corpo natural ritmos e ciclos—tem sido estudada desde a década de 1980, mas recentemente ganhou força devido, em parte, para a concessão da 2017 Prêmio Nobel em Fisiologia ou Medicina para Jeffrey C. Hall, Michael Rosbash, e Michael W. Jovem por seu trabalho sobre os ritmos circadianos. A descoberta dos mecanismos moleculares que controlam o ritmo circadiano fez com que a cronoterapia se tornasse um tema de interesse primordial para aqueles que investigam as implicações terapêuticas desta ligação circadiana-cancerosa.

1. A cronoterapia Visa mitigar os efeitos colaterais da quimioterapia, alinhando a administração de drogas com o ritmo circadiano do corpo.

também conhecido como ciclo de sono/vigília, o ritmo circadiano é um relógio interno que faz com que o cérebro e todos os ciclos biológicos circulem entre intervalos de alerta e sonolência. Ritmos circadianos incluem vários elementos que influenciam esses intervalos, incluindo hábitos alimentares, temperatura corporal e duração do sono, bem como fatores externos como escuridão e leveza. A cronoterapia envolve sincronizar o tempo em que as drogas cancerígenas são administradas com o ritmo circadiano natural de um paciente com o objetivo de mitigar efeitos colaterais, bem como maximizar a eficácia da droga. Isto envolve a administração de medicamentos quando as células saudáveis são menos propensas à toxicidade destes medicamentos ou quando as células cancerígenas são mais vulneráveis aos efeitos da droga.

2. Os turnos da noite ou o jet lag frequentemente podem ser cancerígenos. Um estudo de Davis, Mirick e Stevens no Fred Hutchinson Cancer Research Center em Seattle, Washington, descobriu que a exposição à luz durante a noite está associada a um risco aumentado de desenvolver câncer de mama. Os investigadores observaram os hábitos de sono de 813 mulheres que trabalhavam no turno da noite 10 anos antes do diagnóstico. Em comparação com os controles, as mulheres que trabalharam turnos noturnos durante a década anterior ao diagnóstico tiveram 60% maior chance de desenvolver câncer de mama. Houve também uma correlação directa entre o número de horas trabalhadas durante os turnos da noite e o risco de cancro da mama. O estudo observou que evitar o sono durante o tempo em que os seus níveis nocturnos de melatonina estão no seu pico é um possível carcinógeno.

o jet lag frequente é outro possível cancerígeno relacionado com ritmos circadianos perturbados. Um estudo realizado por Kettner e colegas no Baylor College of Medicine em Houston, Texas, observou que os ratinhos que estavam com jet lag foram mais frequentemente diagnosticados com tumores ováricos, linfoma de células B, tumores pancreáticos e carcinoma hepatocelular, entre outros cancros. Este estudo observou que a perturbação circadiana crónica estava associada a um risco aumentado de cancro, crescimento neoplásico e instabilidade genómica. Como os ratos têm ritmos circadianos diferentes dos humanos, o papel do jet lag no risco de cancro em humanos ainda requer investigação.; no entanto, é proposto que a perturbação circadiana repetitiva associada ao jet lag leva a disfunção neuroendócrina e debilidade metabólica global, levando a um risco aumentado de desenvolver câncer.

3. Existe actualmente apenas um ensaio clínico activo sobre a cronoterapia nos Estados Unidos.

apesar do crescente interesse na cronoterapia após o Prêmio Nobel no ano passado, há atualmente apenas um estudo sendo conduzido nos Estados Unidos sobre cronoterapia. Este ensaio clínico, intitulado “A Randomized Feasibility Study Evaluating Temozolomida Chronotherapy for High Grade Glioma”, está sendo realizado na Universidade de Washington em St. Louis, Missouri, por Jian Campian e seus colegas e é esperado para ser concluído em 2020. A Temozolomida foi escolhida como o medicamento de quimioterapia para o ensaio, devido à sua associação com lesões no ADN. Através da utilização de cronoterapia, os investigadores esperam descobrir se o momento em que a Temozolomida é administrada influencia a sua toxicidade ou eficácia. Os 30 participantes no ensaio irão tomar Temozolomida às 8 da manhã ou às 8 da tarde, e, embora seja muito cedo para resultados conclusivos, Campian afirma que, até agora, tomar Temozolomida às 8 da tarde em vez das 8 da manhã levou à redução dos efeitos secundários do medicamento.

4. Se você é uma pessoa de manhã ou de noite pode influenciar a eficácia da quimioterapia. Enquanto o estudo de Campian tem observado que o tempo de dosagem das 8 horas parece ser ideal para a maioria dos pacientes, o tempo mais efetivo para a administração de uma droga não é universal, mas bastante específico para o ritmo circadiano individual de um paciente. O seu ritmo circadiano individual é conhecido como o seu cronótipo, que, no seu mais básico, é se você é uma pessoa matinal ou uma pessoa noturna. Cada pessoa tem intervalos individuais de alerta e sonolência, que se correlacionam com a atividade molecular interna. Assim, a cronoterapia deve ser personalizada para cada paciente específico, mesmo que um certo tempo seja melhor para a maioria dos pacientes em média. Decodificar cronótipo pessoal pode ajudar a descobrir o momento ideal para ir para a cama, a fim de obter a melhor noite de sono, ou, neste caso, o momento ideal para tomar medicamentos antineoplásicos para a sua toxicidade para ser o seu mais baixo e sua eficácia para ser o seu maior.

não só os seres humanos têm tempos ideais para a administração de drogas, mas os próprios medicamentos têm tempos específicos em que eles serão mais eficazes. Porque cada classe de quimioterapia tem um método individualizado de matar células, cada droga também tem uma janela de tempo em que é mais produtivo. Por exemplo, observou-se que o fluorouracilo, uma quimioterapia para tratar um certo número de cancros, funciona melhor durante a noite, enquanto que a oxaliplatina, um medicamento mais frequentemente utilizado no tratamento do cancro colorectal avançado, funciona melhor durante a tarde. Francis Lévi, MD, PhD, um pesquisador de cronoterapia na Universidade de Warwick em Coventry, Reino Unido, pesquisou o papel destas drogas no câncer colorectal metastático e observou que a cronoterapia resultou em toxicidades significativamente mais baixas.

5. Você pode mudar o ritmo circadiano do corpo ou até mesmo interromper o relógio de um tumor para tornar a cronoterapia viável para a implementação diária. Embora o tema da cronoterapia tenha ganho popularidade recentemente, há muitas armadilhas na pesquisa de cronoterapia que têm sido um obstáculo para os resultados clínicos. Um fator principal tem sido a natureza invasiva da aquisição de biópsias tumorais, bem como a despesa e tempo envolvido. Por esta razão, muitos pesquisadores estão olhando para biomarcadores em vez de amostras de tumor para investigar os efeitos da cronoterapia. Por exemplo, a actigrafia do pulso, a temperatura da pele e amostras de sangue e saliva foram identificadas como formas relativamente eficazes de identificar se o corpo de um paciente está alerta ou em repouso. No entanto, biomarcadores mais precisos e abrangentes são necessários para pesquisar cronoterapia individualizada.

numa tentativa de contornar as armadilhas que tornaram a cronoterapia menos viável para a implementação diária, os investigadores investigaram formas de manipular ritmos circadianos para tornar a cronoterapia mais prática para o uso do paciente. Isto pode envolver iluminação ambiente, mudança gradual de horários de sono, tomar suplementos de melatonina, ou alterar hábitos alimentares ou de exercício.

além de mudar o ritmo circadiano de um paciente, o relógio circadiano do próprio tumor pode ser manipulado. Kiessling e colegas do Douglas Mental Health University Institute em Montreal, Canadá, descobriram que injetar tumores com esteróides pode restaurar a função do relógio nas células cancerosas e, consequentemente, reduzir o crescimento do tumor. A injecção do glucocorticóide dexametasona foi encontrada para restaurar a expressão do gene clock nas células do melanoma B16, o que resultou em uma redução de 33% no tamanho do tumor em pouco mais de uma semana. O uso de esteróides foi observado para inibir a proliferação de células cancerosas, o que sugere que os pacientes podem colher os benefícios da cronoterapia sem interromper seus horários diários.Embora a cronoterapia tenha sido principalmente associada a tratamentos contra o cancro, há benefícios para o seu uso em outros campos médicos. Observou-se que a cronoterapia foi eficaz no tratamento da hipertensão num estudo conduzido por Hermida e colegas da Universidade de Vigo em Pontevedra, Espanha. Hermida usou a actigrafia do pulso como biomarcador para identificar os ritmos circadianos dos pacientes, enquanto também monitora sua pressão arterial através de sessões de 48 horas. A administração de fármacos antihipertensores antes de adormecer resultou em 37% dos doentes com pressão arterial controlada após 3 meses, em oposição a apenas um dos 125 doentes que receberam fármacos antihipertensores de manhã. A cronoterapia também pode ser útil em condições psiquiátricas como transtorno bipolar. Wu e colegas da Universidade da Califórnia, Irvine, encontraram benefícios significativos ao tomar antidepressivos em três intervalos específicos nos ritmos circadianos dos pacientes para alcançar respostas sustentadas às drogas. Estudos como estes contribuem para a ampla aplicabilidade da cronoterapia e do seu potencial através de um espectro de terapias medicamentosas.

o número relativamente baixo de ensaios clínicos de cronoterapia tem sido uma barreira aos avanços no campo. Defensores da cronoterapia, como Chi Van Dang, MD, PhD, um pesquisador de câncer do Instituto Wistar na Filadélfia, Pensilvânia, esperam que pesquisas recentes sobre ritmos circadianos impulsionem a cronoterapia para se tornar um campo amplamente pesquisado com uma infinidade de ensaios controlados para provar sua eficácia. Em sua apresentação principal em setembro passado no Instituto Nacional de câncer do Instituto Nacional de saúde em Bethesda, Maryland, Dang pediu aos oncologistas para incentivar a pesquisa e implementação de cronoterapia: “eu diria que as evidências mostram que há um benefício e não podemos ignorá-lo. Só precisamos de ser mais espertos em como enfrentar os desafios.”