A eficácia da medicina tradicional Chinesa Juanbi pílula combinada com metotrexato na artrite reumatóide activa: protocolo de estudo para um estudo controlado randomizado

Estudo

Este estudo é um ensaio multicêntrico, randomizado, duplo-cego, placebo-controlado de ensaios clínicos com dois braços paralelos (Fig. 1). O objetivo do estudo é avaliar se a pílula Juanbi combinada com MTX é eficaz para a gestão de ar ativo. No total, 120 pacientes com ar ativo serão recrutados (60 pacientes por braço) de centros em Xangai, China, do Hospital Longhua filiado à Universidade de Medicina Tradicional Chinesa de Xangai, do Hospital integrado de Medicina Yueyang filiado à Universidade de Medicina Tradicional Chinesa de Xangai e do Hospital integrado de Medicina Tradicional Chinesa e ocidental de Xangai. As Rubricas Normalizadas Do Protocolo: A recomendação para ensaios interventivos (SPIRIT) 2013 checklist é apresentada no ficheiro adicional 1.

visão geral do projecto. RA, artrite reumatóide; MTX, metotrexato

os participantes do Estudo

os Participantes serão recrutados a partir de três hospitais (Hospital Longhua, Xangai Yueyang Integrada do Medicamento Hospitalar, e em Xangai, Guanghua Hospital Integrado Tradicional Chinesa e a Medicina Ocidental) pelo cartaz e hospital site oficial anúncios. O período de recrutamento previsto é de 12 meses. O consentimento informado será obtido de todos os participantes antes da aleatorização.

critérios de elegibilidade

critérios de inclusão

os participantes que preencham os seguintes critérios são elegíveis:

• Adultos (idade ≥ 18 y) com RA

• Satisfazer Colégio Americano de Reumatologia (ACR)/Liga Europeia Contra o Reumatismo (EULAR) critérios para a RA, 2010

• o Início dos sintomas dentro de 12 meses antes da inscrição

• A doença ativa no momento da inscrição, conforme indicado por 28-conjunto Pontuação da Atividade da Doença (DAS28) superior a 3.2 , e sem a exposição prévia ao glicocorticóides orais em uma dose diária superior a 10 mg ou a qualquer agentes biológicos

• remunerada ou não, de emprego, mas mensurável de trabalho (e.G., cuidar de uma família e casa)

critérios de exclusão

os critérios de exclusão são os seguintes::

• RA combinado com outras doenças autoimunes, tais como adjuvante artrite, lúpus, artrite ou osteoartrite

• RA combinado com anormais de função hepática e renal

• as Mulheres que estão grávidas, planejando a gravidez ou a amamentar

• Grave, crônica ou aguda da doença, interferindo com o atendimento para a terapia

• Álcool ou abuso de substância

• Incapaz de compreender ou de assinar um formulário de consentimento informado

Intervenções

Todos os pacientes ser aleatorizados para o grupo Juanbi ou para o grupo placebo. Pacientes no Juanbi grupo vai receber tanto os Juanbi pílula (4 g/saco, dois sacos por dia) e de MTX (5 mg por semana, durante 3 meses, enquanto que os pacientes do outro grupo receberá um Juanbi pílula placebo (4 g/saco, dois sacos por dia) e a mesma dose de MTX como o Juanbi grupo. A pílula de Juanbi e o placebo devem ser dissolvidos em 200 mL de água quente e tomados por via oral duas vezes por dia durante 3 meses. A pílula Juanbi será fabricada, empacotada e rotulada pela Jiangyin Tianjiang Pharmaceutical Co., Ltd., based on good manufacturing practice standard. The crude herbs, including Rhizoma Et Radix Notopterygii (Qiang Huo) 18 kg, Radix Angelicae Pubescentis (Du Huo) 18 kg, Radix Gentianae Macrophyllae (Qin Jiao) 18 kg, Caulis Piperis Kadsurae (Hai Feng Teng) 36 kg, Ramulus Mori (Sang Zhi) 54 kg, Radix Angelicae Sinensis (Dang Gui) 54 kg, Rhizoma Chuanxiong (Chuan Xiong) 12.6 kg, Olibanum (Ru Xiang) 25.2 kg, Radix Aucklandiae (Mu Xiang) 25.2 kg, Radix Glycyrrhizae (Gan Cao) 9 kg, and Ramulus Cinnamomi (Gui Zhi) 9 kg, were supplied in one batch from Haozhou Hongyu Chinese Herbal Medicine Co., Ltd. ou Anhui Huizhongzhou Chinese Herbal Medicine Co., Ltd. Os resultados dos testes de todas as ervas cumprem o padrão. Todas as ervas foram armazenadas em um local fresco e seco especializado. O Juanbi pílula é feita da seguinte forma: (1) extração: todas as ervas listadas são colocados em um recipiente de cerâmica e 1000 L de água destilada é adicionado para macerar as ervas para 1 h. Em seguida, a mistura é aquecida a 100 °C por 1 h, para a primeira extracção, e repetiu, duas vezes, para obter três extrações no total. Note – se que a terceira extração deve conter apenas 500 L de água destilada e ter apenas 30 min de tempo de ebulição; (2) concentração: misturam-se as três extracções e concentra-se a mistura a 60 °C (660 mmHg). A mistura é pulverizada e seca para produzir um extracto em pó, que é esmagado e rastreado através da malhagem 80. Os comprimidos são embalados em quantidades de 4 g por saco e armazenados em uma sala limpa a aproximadamente 20 ° C e 50% de umidade. O Juanbi pill placebo contém 10% de Juanbi pill e 90% de bitterant, lactose essência comestível, pigmento (por exemplo, amarelo-limão, pigmento de caramelo, ou amarelo-sol), e amido, e tem uma forma semelhante, cheiro, cor, e sabor ao verdadeiro juanbi pill. A pílula Juanbi e o placebo todos cumpriram os padrões de inspeção de qualidade.

a duração da intervenção é de 3 meses e o seguimento é de 9 meses. As visitas de estudo realizar-se-ão no início e no fim de cada ano. 2, 4, 8, 12, 24, e 52 semanas. Todos os pacientes serão convidados a visitar no prazo de 3 dias a contar do momento indicado.

Randomization and allocation

Randomization will be conducted by a credible pharmaceutical manufacturer (Jiangyin Tianjiang Pharmaceutical Co., Ltd), que irá fornecer tanto a pílula Juanbi e o placebo. Uma lista de números aleatórios será gerada usando o Excel (Office 2016, Microsoft Corporation) para randomizar os participantes tanto para o Grupo Juanbi pílula ou o grupo placebo em uma proporção de 1:1. Quando um participante é recrutado, o investigador fornecerá ao fabricante farmacêutico um número, e o fabricante farmacêutico colocará aleatoriamente a pílula Juanbi ou o placebo ao participante de acordo com a lista de números aleatórios. O número fornecido e a lista de números correspondentes serão gravados e serão mantidos em um armário fechado na empresa farmacêutica.

Ofuscante

A empresa farmacêutica pessoal não vai participar nos ensaios, e o investigador, médicos, enfermeiros, resultado de medição operativa, estatísticos, e os participantes serão cegos para o grupo de informações até o final do julgamento, quando todas as análises estatísticas terminado.

medidas de resultado

medida de resultado primário

a medida de resultado primário será a seguinte: (1) a progressão da ACR 50 após 1, 2 e 3 meses de tratamento em comparação com a linha de base; (2) a alteração nas DAS28 antes e depois de 1, 2 e 3 meses de tratamento; e (3) a diferença entre os dois grupos na escala de Sharp modificada de van der Heijde antes e depois de 12 meses de seguimento.

o ACR50 é uma escala para medir a alteração dos sintomas de ar . O ACR50 exige o seguinte: 50% ou mais de melhoria na contagem das articulações sensíveis, 50% ou mais de melhoria na contagem das articulações inchadas e pelo menos 50% de melhoria em três das cinco Medições Seguintes: (1) Avaliação da dor na artrite do doente utilizando uma escala analógica visual (SAV) de 0-100 mm, (2) avaliação global da actividade da doença do doente utilizando um SAV (0-10), (3) avaliação da função física do doente e da sua incapacidade utilizando o HAQ-DI, (4) um valor reagente de fase aguda tal como a taxa de sedimentação eritrocitária (ESR) ou (5) Nível de proteína C reactiva (CRP). São necessários ACR20 e ACR70 (medidos como melhoria ≥ 20% e melhoria ≥ 70%, respectivamente) na contagem das articulações sensíveis, na contagem das articulações inchadas e em 3 das outras 5 medições .

Embora comparação com ACR50 e ACR70, ACR20 tem sido aceita como a eficácia de referência na RA de ensaios clínicos e tem maior capacidade discriminante para distinguir pacientes em tratamento ativo em relação ao placebo controle , podemos escolher ACR50 como a principal medida de resultado porque ACR50 é mais desejável de destino para os pacientes e fornece informações úteis, além de ACR70 .

o DAS28 é amplamente utilizado como um indicador da actividade da doença de ar e da resposta ao tratamento, e os ensaios clínicos utilizaram o DAS28 para avaliar o efeito do tratamento . A fórmula para das 28 é:

as 28 articulações são 10 articulações interfalângicas proximais e 10 articulações interfalângicas proximais das mãos e pulsos, cotovelos, joelhos e ombros bilateralmente. A HG é a saúde geral do doente, medida pelo SAV (0-100 mm); o” 0 “é o melhor e o” 100 ” é o pior .

van der Heijde modificado Afiada pontuação é a avaliação radiográfica da erosão e o conjunto estreitamento 10 articulações metacarpofalangeanas, 8 proximal interphalangeal articulações, 10 metatarsophalangeal articulações, e 2 interphalangeal articulações dos dedos grandes. Além disso, a erosão também é avaliada em dois interphalangeal articulações dos dedos, primeiro metacárpico, rádio, ulna ossos, trapézio e trapezóide, naviculares ossos, e para a direita e para a esquerda lunate ossos bilateralmente, enquanto conjunto de estreitamento é também avaliada no terceiro, quarto e quinto carpometacárpica articulações, multiangular-naviculares articulações, capitate-naviculares-lunate articulações, e para a direita e para a esquerda radiocarpal articulações bilateralmente. A pontuação máxima de erosão na mão é 5, e no pé é 10, de acordo com o grau de erosão. Assim, o número máximo de erosões na mão é de 160, e nos pés é de 120. O grau de estreitamento do espaço articular é da seguinte maneira:

• 1 = focal ou duvidoso

• 2 = em geral, menos de 50% do original do espaço articular

• 3 = em geral, mais de 50% do original do espaço articular ou subluxação

• 4 = nenhuma joint espaço restante, luxação, ou ancilose

Portanto, a pontuação máxima para o estreitamento do espaço articular é de 120 na mão e 48 nos pés. A escala de Sharp modificada de van der Heijde é a soma da escala de erosão e estreitamento do espaço articular .

os ACR50 e DAS28 serão estimados no início e após 1, 2 e 3 meses de tratamento, bem como no período de acompanhamento de 6 meses e 12 meses. A escala de Sharp modificada de van der Heijde será medida apenas no início e após 12 meses.

medidas de resultado secundário

o resultado secundário será comparar a taxa de variação na ACR20/70, HAQ-DI, avaliação da dor na artrite pelo doente, avaliação Global da artrite pelo doente, e AIS desde o início até às 2 semanas, 1 mês, 2 meses, 3 meses e no seguimento de 6 meses e 12 meses. A taxa de mudança na ACR50 e DAS28 de t de linha de base 2 semanas, 1 mês, 2 meses e 6 meses e 12 meses de seguimento são secundários medidas de resultado, e a alteração na pontuação no 36-item Short-Form Health Survey Questionnaire (SF-36) a partir da linha de base para 1 mês, 2 meses, 6 meses e 12 meses também é calculado.

o HAQ-DI é uma subescala do ACR20 / 50 / 70. É um resultado completamente relatado pelo paciente, misturado entre medições bioquímicas e físicas, e amplamente utilizado em ensaios clínicos RA para avaliar a atividade da doença e a incapacidade do paciente . O HAQ-DI mede oito dimensões de atividade funcional, incluindo vestir, subir, comer, andar, higiene, alcance, aderência e atividades habituais. Cada item é classificado em quatro graus, e marcado de 0 a 3. Uma pontuação 0 significa sem qualquer dificuldade, 1 significa com alguma dificuldade, 2 significa com muita dificuldade, e 3 significa incapaz de fazer a atividade. A pontuação no HAQ-DI é a soma de cada item em média como uma pontuação total do HAQ-DI de 0-3. Só quando pelo menos seis das oito dimensões são respondidas é que a escala é válida. Geralmente, uma pontuação HAQ-DI 0-1 representa dificuldade ligeira a moderada, 1-2 representa incapacidade moderada a grave e 2-3 representa incapacidade grave a extrema . A avaliação da dor na artrite pelo doente e a avaliação Global da artrite pelo doente são duas subescalas do ACR20/50/70 e são medidas por um SAV de 0-100 mm e de 0-10 cm, respectivamente .

os doentes com ar têm frequentemente perturbações do sono, e quanto mais grave a doença, mais graves são os problemas do sono . O AIS, um instrumento psicométrico de auto-avaliação concebido para quantificar a dificuldade do sono, consiste em oito itens, incluindo indução do sono, despertamentos durante a noite, despertar final, duração total do sono, qualidade do sono durante a noite, bem-estar durante a noite, capacidade de funcionamento durante o dia, e sonolência durante o dia. Cada item é marcado de 0 a 3, a pontuação mais elevada representando a má qualidade de sono. A escala máxima é de 24 .

o SF-36 consiste em 36 itens e mede oito dimensões, que são o funcionamento físico, a dor corporal, percepções gerais de saúde, o funcionamento do papel físico, o funcionamento do papel emocional, o funcionamento do papel social e a saúde mental . O SF-36 é um estudo relatado pelos doentes sobre a saúde dos doentes e é amplamente utilizado na avaliação da qualidade de vida dos doentes com ar . Além disso, a medicação concomitante é registada como resultado secundário.

avaliações de Segurança

O Juanbi pílula tem sido usada por centenas de anos na China, e as ervas, a Juanbi pílula são seguros, de acordo com a quantidade recomendada na Farmacopéia da República popular da China (2015 versão). Nossa experiência preliminar de dezembro de 2015 a maio de 2016 no uso da pílula Juanbi combinada com MTX versus MTX isoladamente não mostrou quaisquer efeitos colaterais durante o período de tratamento de 3 meses ou no período de acompanhamento de 3 meses. Ainda precisamos realizar uma série de medidas, incluindo descrição subjetiva e testes laboratoriais (especialmente sobre intolerância gastrintestinal, irritabilidade, e danos renais e hepáticos) para avaliar a segurança da pílula Juanbi durante todo o ensaio.

em cada visita, perguntar-se-á aos doentes se existem efeitos adversos durante o período de estudo. Além disso, vamos realizar testes laboratoriais do sangue, urina, fezes e função renal e hepática dos participantes. Estamos prontos para fornecer um tratamento adequado para o participante imediatamente se um evento adverso é relatado. Os Serviços de emergência serão prestados em caso de acontecimentos adversos graves, e estaremos preparados para comunicar o evento à Comissão de revisão Institucional no prazo de 24 horas a contar do momento do reconhecimento.

cronologia dos participantes

recrutamento de Estudos iniciado em dezembro de 2016, e espera-se que termine em dezembro de 2017. O seguimento final de todos os participantes terminará em 31 de dezembro de 2018. A visão geral do processo de participante é mostrada na Fig. 1, e o cronograma de inscrição e avaliações é fornecido na Fig. 2.

cronograma de inscrição e avaliações. ACR, American College of Rheumatology; DAS28, 28-joint Disease Activity Score; HAQ-DI, Health Assessment Questionnaire-Disability Index; AIS, Athens Insomnia Scale; SF-36, 36-item Short-Form Health Survey; MTX, metotrexato

cálculo do tamanho da amostra

calculamos o tamanho da amostra de acordo com o nosso estudo primário. Realizamos um experimento preliminar entre dezembro de 2015 e maio de 2016 sobre a eficácia da pílula Juanbi combinada com MTX versus MTX isoladamente, e descobrimos que os pacientes que tomaram a pílula Juanbi combinada com MTX alcançaram 84,8% de ACR50, enquanto os pacientes no grupo MTX alcançaram 55,5% de resposta ACR50. De acordo com a fórmula da taxa de completamente aleatório design:

onde n1 e n2 são o número de participantes no Juanbi dois grupos, respectivamente, e ua/2=1.96 quando o erro do tipo 1 é de 0,05, u β = 1,282 quando o erro do tipo II é de 0,1 em testes de dois lados: \ (\overline{p} \) é a média de p1 e p2 . Estimou-se que cerca de 50 participantes por grupo eram necessários para atingir 90% de potência e um nível de significância (bilateral) de 5% na detecção de diferenças de tratamento. Assim, o tamanho final da amostra foi definido em um total de 120 pacientes (60 em cada grupo), considerando uma taxa de desistência de 20%. Serão recrutados quarenta Participantes (20 no grupo de tratamento e 20 no grupo placebo) dos três centros.As análises de eficácia e segurança serão realizadas de acordo com o princípio da intenção de tratar. O método da última observação realizada será aplicado na análise dos valores em falta. Todas as análises estatísticas serão realizadas utilizando pacotes estatísticos de software de Ciências Sociais (SPSS) (versão 21.0). Um valor p < 0,05 será definido como um resultado estatisticamente significativo. Os meios e desvios-padrão serão usados para descrever as variáveis contínuas, tais como variáveis demográficas e de resultado clínico, enquanto as percentagens serão usadas para variáveis categóricas, tais como a taxa. Variáveis contínuas seguindo a distribuição normal serão analisadas pelo teste t do Estudante; caso contrário, testes não paramétricos serão usados para comparar diferenças de grupo.

recolha e monitorização de dados

este é um ensaio clínico de 12 meses no qual os participantes são obrigados a tomar a medicação de investigação durante 3 meses com visitas de acompanhamento aos 6 e 12 meses, assistindo a sete visitas de avaliação No total. Os participantes receberão avaliação da actividade da doença sete vezes (no início e 2 semanas, e a 1, 2, 3, 6 e 12 meses), e seis avaliações de segurança (no início e a 1, 2, 3, 6 e 12 meses). O hospital Longhua filiado à Universidade de Medicina Tradicional Chinesa de Xangai é responsável pelo controle de qualidade.Todos os comprimidos, incluindo a pílula Juanbi e o placebo, são fornecidos pela Jiangyin Tianjiang Pharmaceutical Co., Ltd. Além disso, a empresa farmacêutica realizará a aleatorização dos participantes e a alocação aos três centros. Antes de iniciarmos o ensaio clínico, realizamos treinamento unificado para garantir que os médicos multicêntricos, enfermeiros e Operativos de medição de resultados envolvidos nos ensaios compreendessem plenamente o processo de todo o ensaio. Quando o ensaio clínico começou a nós conjunto de pesquisadores para supervisionar os três centros de cada mês, certificando-se de: (1) cada centro de recrutou o número previsto de participantes; (2) todos os participantes recrutados satisfazer plenamente os critérios de inclusão e não atendem os critérios de exclusão; e (3) todos os participantes totalmente seguido o processo de ensaio clínico, e o caso formulário de relatório (CRF) foi preenchida conforme exigido na contratação e acompanhamento. Enquanto isso, chamamos todos os participantes para verificar o formulário de relatório de caso e coleta de dados são gravados em um CRF eletrônico mensal durante o curso do ensaio clínico.