Avaliação do clonidine supressão de teste no diagnóstico de phaeochromocytoma
Na maioria dos pacientes com sinais e sintomas típicos de phaeochromocytoma, a demonstração de níveis muito elevados de plasma ou urinária de catecolaminas e seus metabólitos sugerem fortemente a presença de um phaeochromocytoma. A evidência mostra que, na ausência de condições que possam causar stress significativo, noradrenalina plasmática mais adrenalina >11.82 nmol l – 1 (2000 ng L–1) é um diagnóstico de feocromocitoma.9, 13 seis dos 15 doentes com feocromocitoma cumpriram este critério, enquanto os 41 doentes sem feocromocitoma não cumpriram.
quando os testes bioquímicos são equívocos, é necessário distinguir os doentes com aumentos limítrofes de catecolaminas dos doentes com feocromocitoma subjacente. Antes de serem utilizados testes adicionais, deve considerar-se possíveis causas de resultados falsos-positivos, o que foi concluído na nossa coorte. Certas condições clínicas podem aumentar as catecolaminas plasmáticas e urinárias e os seus metabolitos para níveis geralmente observados em feocromocitoma. Estes incluem a retirada aguda da clonidina, a retirada aguda do álcool, a terapêutica vasodilatadora com hidralazina ou minoxidil, isquémia ou enfarte Agudos do miocárdio, acidente vascular cerebral agudo, abuso de cocaína, acidose, hipoglicemia, hipotensão em choque e insuficiência cardíaca congestiva grave.A dieta também pode contribuir para resultados falsos-positivos. Por exemplo, o ácido cafeico, um catecol encontrado no café, é conhecido por interferir com os ensaios de catecolaminas de plasma.Este efeito foi eliminado nos nossos doentes, uma vez que os sujeitos a testes foram jejuados durante a noite.Idealmente, os testes bioquímicos para feocromocitoma devem ser efectuados após a interrupção de medicamentos conhecidos por elevarem os níveis de catecolaminas e seus metabolitos ou interferirem directamente com análises bioquímicas. Os antidepressivos alteram a sensibilidade do autorreceptor alfa-2-imidazol, eliminando os efeitos supressivos da clonidina 7 enquanto que os beta-bloqueadores podem inibir o metabolismo da noradrenalina livre e,portanto, causar resultados falsos-positivos.15 Eisenhofer et al.Verificou-se que os antidepressivos tricíclicos e a fenoxibenzamina representavam 44-45% da elevação falso-positiva no plasma e na noradrenalina urinária.
quando aplicámos o critério 2 (noradrenalina plasmática mais adrenalina >2, 96 nmol l–1 a 3 h), houve dois resultados falsos-positivos. No primeiro paciente, não houve explicação aparente para este resultado. Era um homem de 46 anos com uma história de 2 anos de hipertensão mal controlada com três agentes antihipertensores. O raio-X ao tórax mostrou uma massa hilar direita, que acabou por ser sarcóide. A tomografia computadorizada foi negativa para uma massa adrenal e após 10 anos de acompanhamento, feocromocitoma não foi diagnosticado. O segundo doente com um resultado falso-positivo foi um homem de 58 anos com diabetes tipo II, hipertensão e uma longa história de transpiração. Ele continuou a tomar reboxetina, um inibidor de recaptação da noradrenalina, antes e durante o teste de supressão da clonidina. Ele não nos tinha informado disso em nenhuma fase. A tomografia computadorizada Abdominal não mostrou sinais de feocromocitoma. Ele está sob revisão contínua na clínica diabética, e a pressão arterial tem sido bem controlada com três agentes antihipertensores.
é importante notar que o tipo de catecolamina secretada pelo tumor pode afectar a exactidão do teste da clonidina. Os tumores, que são predominantemente secretores de adrenalina, podem dar origem a resultados falsos negativos se o diagnóstico se basear unicamente no nível plasmático de noradrenalina. Isto é confirmado na nossa série. Quando o critério refinado de Bravo, usando tanto a adrenalina como a noradrenalina, é aplicado, a sensibilidade aumenta. Apenas um doente tinha um tumor predominantemente secretor de adrenalina, que pode ter sido esquecido se a adrenalina não tivesse sido medida durante o teste. Da mesma forma, os doentes que têm tumores excepcionalmente raros que secretam apenas dopamina, a maioria dos quais malignos, não beneficiarão dos testes de supressão da clonidina.Apenas aumentos significativos da dopamina plasmática irão identificar estes tumores. Os tumores que não são predominantemente secretores de noradrenalina são mais comuns nos que possuem uma base genética hereditária. Em nossa série, um paciente teve MEN-2B e outro teve neurofibromatose. Em ambos os casos, os tumores foram predominantemente secreção de noradrenalina.Podem teoricamente ocorrer resultados falsos negativos se o tumor tiver actividade secreta intermitente, uma vez que a medição das catecolaminas plasmáticas nos vários pontos temporais pode referir-se a diferentes estados de actividade bioquímica.8 a nossa série mostrou que isto não é um grande problema. Se se tornar tal, o problema pode ser superado pela medição dos níveis de metabolitos da catecolamina, as metanefrinas. Estas são constantemente produzidas pelas acções da catecol-o-metiltransferase sobre catecolaminas que vazam de reservas dentro das células tumorais e, portanto, mostram aumentos mais consistentes acima do normal em doentes com feocromocitoma do que as catecolaminas plasmáticas, tornando este o teste mais fiável nestas circunstâncias.17, 18, 19, 20 existe, no entanto, ainda a possibilidade de resultados falsos-positivos em que os níveis de metabolitos estão acima do limite superior do normal, mas não suficientemente elevados para diagnosticar definitivamente feocromocitoma. Eisenhofer et al.6 demonstraram que, em tais casos, os testes de supressão da clonidina combinados com a medição das metanefrinas plasmáticas podem distinguir resultados falsos – positivos. Numa série de 48 doentes com feocromocitoma que foram submetidos a testes com clonidina, 16 apresentaram níveis normais ou diminuições na noradrenalina após a clonidina. Em contraste, os níveis plasmáticos de norepinefrina permaneceram elevados em todos, mas em dois pacientes. São necessários outros estudos que utilizem metanefrinas durante os testes com clonidina, o que é um passo que nós próprios estamos a dar. Atualmente, estamos comparando, em uma nova série, a sensibilidade e especificidade da medição de catecolaminas de plasma basal e 3 h pós-clonidina e metanefrinas de plasma. Este estudo deverá fornecer novos dados sobre os quais será o teste mais adequado.
Grossman et al.Foram avaliados os benefícios clínicos da combinação dos testes de supressão da clonidina e dos testes de provocação do glucagon. Quando os testes com glucagon e clonidina são negativos, o diagnóstico de feocromocitoma é altamente improvável. No entanto, devem efectuar-se testes com Glucagon em doentes cuidadosamente seleccionados, devido aos seus efeitos potencialmente perigosos.21, 22 na série Grossman, o teste de supressão da clonidina teve uma elevada sensibilidade (97%), mas baixa especificidade (67%), enquanto que o teste de glucagon teve baixa sensibilidade (81%), mas alta especificidade (100%).Pode ser que a baixa especificidade do teste da clonidina na sua série esteja relacionada com a realização do teste em doentes com níveis de catecolamina em repouso mais baixos, e o seu estudo importante pode ser de maior relevância no rastreio dos doentes com mutações genéticas associadas a feocromocitomas. Frequentemente, estes tumores são relativamente silenciosos.
na nossa análise dos três critérios baseados na literatura para um teste positivo de supressão da clonidina (Tabela 2), demonstrámos claramente que utilizando o critério 2 (noradrenalina plasmática mais adrenalina >2.96 nmol l–1 a 3 h após a administração de clonidina ou uma noradrenalina plasmática inicial mais adrenalina > 11, 82 nmol l-1) deram a melhor precisão de diagnóstico com uma sensibilidade de 93% e uma especificidade de 95%. A precisão do diagnóstico usando este critério seria melhorada ainda mais se o paciente em medicação antidepressiva fosse removido da análise dando uma sensibilidade de 100% e especificidade de 98%.
Em resumo, na nossa regional endócrino centro, verificou-se que sob condições cuidadosamente controladas e usando critérios baseados no nível absoluto de noradrenalina mais adrenalina 3 h após a administração da droga como por Bravo et al., o teste de supressão da clonidina foi seguro e preciso na investigação de doentes que nos foram referidos com feocromocitoma clinicamente suspeito e/ou com catecolaminas urinárias anormais. São necessários estudos adicionais do teste da clonidina utilizando medições de metabolitos plasmáticos, sendo valiosa a comparação destes com catecolaminas livres.
