Butirato e metabolismo da glucose pelos colonócitos em colite experimental em ratinhos | intestino
discussão
SCFAs, incluindo acetato, propionato e butirato, produzidos por fermentação bacteriana no cólon, influenciam a função das células epiteliais colónicas de diversas formas. Eles são a principal fonte de energia metabólica para os colonócitos e são necessários para a manutenção da função mucosa normal.21314 SCFAs, principalmente butirato, fornecem ao colonócito cerca de 70% de sua energia. Em colonócitos saudáveis, a ordem de utilização de vários substratos disponíveis na mucosa colónica é butirato>glucose>corpos cetónicos>glutamina.2 no caso de uma disfunção metabólica específica, como se supõe que ocorra na colite ulcerativa, 3 colonócitos utilizarão substratos alternativos para compensar o déficit energético.
este estudo mostra que o metabolismo dos colonócitos nos ratinhos é semelhante ao do homem, do rato e de outras espécies relatadas na literature1516 na utilização do butirato para o metabolismo oxidativo em vez da glucose. O estudo também mostra que a oxidação do butirato pelos colonócitos está diminuída na colite DSS em ratinhos. O compromisso é específico, porque a oxidação da glucose continua em níveis normais (ou mesmo aumentados) na colite da DSS. A redução da oxidação do butirato em 80% na colite DSS II traduzir-se-á numa diminuição global de cerca de 55% da energia celular, o que é muito ligeiramente compensado pelo aumento da oxidação da glucose. O colonócito realiza muitos processos dependentes de energia vitais para a saúde, incluindo troca de eletrólitos, síntese de mucina, síntese de lípidos, síntese estrutural de proteínas, e desintoxicação.17-20 a perda de energia celular pode prejudicar todos estes processos, e pode contribuir para danos epiteliais celulares e perda na colite DSS. A fome epitelial pode levar a atrofia a curto prazo e a colite a longo prazo.
a diminuição da oxidação do butirato foi substancialmente maior nos ratinhos expostos a dois ciclos de DSS (DSS II) do que nos expostos a apenas um ciclo (DSS I). Maior redução da oxidação do butirato em ratos DSS II correlacionada com alterações histológicas mais graves, consistindo em perda críptica apreciável, displasia e atipia regenerativa. O tempo de desenvolvimento do metabolismo do butirato alterado em relação às alterações histológicas é importante para determinar o significado das alterações no metabolismo. As primeiras alterações na histologia foram observadas após três dias de administração da DSS, embora tais alterações fossem limitadas e irregulares. As primeiras alterações incluíram a perda de células em algumas bases crípticas e defeitos na mucosa muscular, que foram seguidos quase imediatamente por infiltração inflamatória. A diminuição substantiva do metabolismo foi detectada apenas no dia 6, altura em que as alterações histológicas foram bastante pronunciadas. Isto, juntamente com o fato de que a incubação DSS com colonócitos não alterou o metabolismo celular, levanta a forte possibilidade de que as alterações no metabolismo das células epiteliais foram secundárias à inflamação das mucosas. No entanto, se o metabolismo das células fosse afectado de uma forma não específica pela inflamação, seria de esperar uma diminuição do metabolismo tanto do butirato como da glucose. O aumento compensatório do metabolismo da glucose observado na colite da DSS sugere uma diminuição específica do metabolismo do butirato. Como a lesão inicial da colite da DSS é irregular, é possível que o metabolismo alterado (mesmo se fosse um evento primário) não se torne mensurável aparente até os estágios posteriores da doença.
os Colonócitos amadurecem à medida que migram para o eixo de superfície da cripta. Associado a este processo estão várias alterações na expressão de proteínas e na função celular.21 em qualquer condição que resulte em danos epiteliais, o epitélio superficial pode ser funcionalmente imaturo. Qualquer deficiência funcional do epitélio (como a oxidação butirada comprometida) nesta situação pode hipoteticamente ser secundária à imaturidade do epitélio. Examinamos, portanto, a possibilidade de que as células de superfície (maduras) e Cripta (imaturas) têm diferentes capacidades para metabolizar o butirato. As células de superfície mostraram uma capacidade quantitativamente maior para oxidar tanto o butirato como a glucose do que as células crípticas (cerca de 4, 5 vezes e 3,5 vezes, respectivamente). Neste estudo, não se examinou a utilização de glutamina, que, embora não quantitativamente muito importante nos colonócitos normais, pode ser aumentada em explicantes colónicos de doentes com colite ulcerativa.22 a razão entre oxidação do butirato e da glucose era igualmente elevada tanto na superfície como nas células crípticas (12:1 e 10:1), sugerindo que tanto as células crípticas como as células superficiais mostram uma preferência pelo butirato como substrato para a produção de energia. A redução sensível da taxa de Utilização do butirato e da glucose registada na colite da DSS sugere que a oxidação diminuída do butirato na colite da DSS não está relacionada com a maturidade dos colonócitos.
a produção corporal de cetona, especialmente a produção de β-hidroxibutirato, foi também afectada na colite DSS em comparação com os ratinhos de controlo normais. A inibição concomitante da produção de CO2 e da produção do corpo de cetona a partir do butirato na colite DSS sugere uma alteração na Via de oxidação-β em vez do Lince (corpo de cetona) ou do ciclo Krebs. A alteração prejudicial na oxidação de ácidos gordos, mas não a oxidação de glucose em colonócitos de ratinhos tratados com DSS, também sugere a manutenção do ciclo Krebs e, portanto, das funções mitocondriais na célula.Foi observada oxidação diminuída do butirato, mas não da glucose, em colonócitos isolados de doentes com colite ulcerativa activa e quiescente.3202-24 a incapacidade de outros investigadores2526 para confirmar tal conclusão foi atribuída a possíveis diferenças de metodologia.O padrão de metabolismo anormal descrito na colite ulcerativa é semelhante ao observado na colite da DSS neste estudo. O ibuprofeno, um medicamento anti-inflamatório não esteróide implicado no desenvolvimento da colite, diminui a oxidação do butirato mas não a oxidação da glucose quando adicionado aos colonócitos normais in vitro.Do mesmo modo, a redução dos compostos de enxofre, também implicada no desenvolvimento de colite ulcerativa, afecta selectivamente a oxidação do butirato nos colonócitos humanos e nos ratos, com um ligeiro aumento compensatório da oxidação da glucose.28-30 em cada uma das situações acima, o padrão de metabolismo é semelhante ao da colite DSS. A fome de colonócitos, secundária à falta de butirato luminal, é a causa postulada para a colite de desvio.Neste estado da doença, a glucose derivada da circulação está presumivelmente disponível e é metabolizada normalmente pelos colonócitos. Por outro lado, a deficiência de CQFA luminal em ratos causa atrofia, mas não as outras alterações da colite.3132 assim, parece que o metabolismo energético debilitado por si só pode não ser suficiente para induzir a colite, e que outros fatores, presumivelmente de origem luminal, são necessários para todas as manifestações da colite.Os enemas Butirados são eficazes na melhoria do quadro histológico tanto na colite de desvio como na colite ulcerativa.533 sua utilidade na colite ulcerativa tem sido particularmente difícil de explicar, e uma ação em massa foi invocada.Nos presentes estudos, observou-se que a concentração do substrato aumenta quantitativamente a oxidação do substrato não apenas nos colonócitos normais, mas também na colite DSS. Enquanto que o aumento na oxidação do butirato foi de cerca de 15 vezes no controle colonócitos, foi apenas sobre óctuplo em colonócitos de DSS animais tratados, como o butirato de concentração aumentou de 10 a 80 mM. Este aumento, em termos práticos, teria um valor substancialmente maior disponibilidade de energia celular, e pode explicar o benefício observado com butirato enemas, a colite ulcerativa. Embora o butirato em concentrações elevadas possa induzir apoptose em linhas celulares, estes estudos utilizaram apenas incubações a curto prazo (45 minutos) e a viabilidade celular não foi comprovadamente alterada durante este período.Foi relatado que a DSS tem um efeito citotóxico directo nas células epiteliais intestinais e nos linfócitos intra-epiteliais.No presente estudo, foi excluído um efeito directo da DSS no metabolismo dos colonócitos, uma vez que a DSS adicionada in vitro aos colonócitos normais não afectou significativamente o metabolismo do butirato. A redução dos compostos de enxofre, principalmente sulfureto, afecta a oxidação do butirato pelos colonócitos humanos e ratos.28-30 esta diminuição pode ocorrer ao nível da butiril-CoA desidrogenase.35 a redução dos compostos de enxofre pode ser produzida pela acção das bactérias intestinais em polissacáridos sulfatados.3036 DSS, um polissacárido sulfatado, pode aumentar a disponibilidade do sulfato no cólon e pode estimular as bactérias redutoras do sulfato a gerar níveis mais elevados de sulfureto, que são eventualmente tóxicos para a mucosa cólon. As bactérias redutoras do sulfato aumentam no cólon de doentes com colite ulcerativa.A possibilidade de as bactérias luminais serem necessárias na patogénese da colite DSS é apoiada pela observação de que o metronidazol protege contra a colite DSS.Do mesmo modo, a carageenana, um polissacárido sulfatado, induz colite em ratinhos normais, mas não em ratinhos sem germes.Por outro lado, foi relatada a ocorrência de colite DSS em ratinhos sem germes.É óbvio que a patogénese da oxidação butirato diminuída na colite DSS necessitará de uma explicação adicional.
em conclusão, a colite DSS causa um defeito na oxidação do butirato de colonócitos, com um aumento compensatório na oxidação da glicose, muito semelhante a anomalias na colite ulcerativa humana. Devido à natureza irregular da lesão mucosa inicial, permanece incerto se a alteração do metabolismo celular é um fenômeno primário ou Secundário à inflamação das mucosas. Em qualquer dos casos, uma vez que as células epiteliais do cólon têm importantes funções de barreira e detoxicativas, o metabolismo do butirato alterado pode contribuir significativamente para a patogénese da colite.
