Claudin Family of Proteins and Cancer: An Overview

Abstract

Tight junctions are the apical cell-cell adhesion that regulate paracelular permeability and are critical for epitelial cell polarity. A arquitetura Molecular de tight junction foi estudada extensivamente, o que confirmou que a família de proteínas de claudin é componente integral de tight junction. A perda de aderência célula-célula é central para a transformação celular e aquisição do potencial metastático; no entanto, o papel da família de proteínas claudin em uma série de eventos patofisiológicos, incluindo o desenvolvimento de carcinomas humanos, só agora está começando a ser compreendido. Vários modelos de nocaute do mouse de claudin foram gerados e a diversidade de fenótipos observados demonstra claramente seus papéis importantes na manutenção da integridade dos tecidos em vários órgãos e sugere que claudins também participam em contextos celulares que não junções apertadas. Os mecanismos da regulação do claudin e os seus papéis exactos na fisiologia e na doença normais estão a ser elucidados, mas ainda há muito trabalho a fazer. Nesta revisão, discutimos o quadro conceitual relativo a claudins e sua potencial implicação no câncer. Prevemos que nos próximos anos provavelmente testemunhará um boom em nossa compreensão do papel potencial de claudins na regulação da tumorigénese, que pode, por sua vez, fornecer novas abordagens para a terapia alvo.

1. Introdução as alterações genéticas em vários genes responsáveis pela manutenção do fenótipo epitelial normal apresentaram-se como uma das principais causas para a desregulamentação da fisiologia epitelial normal, no entanto, está bem estabelecido que as mutações genéticas estão correlacionadas com vários estímulos ambientais. Além disso, a exposição direta a vários carcinógenos ambientais é considerada uma das fontes mais plausíveis de indução de neoplasia. Em geral, o corpo mamífero é muito seletivo em seu comportamento absorvente, que é regulado pelo tamanho, bem como pela carga das moléculas que o corpo está sendo exposto. Junções apertadas, a adesão célula-célula mais apical, devido à sua localização celular são responsáveis por esta seleção e qualquer desregulamentação qualitativa ou quantitativa das características TJ poderia potencialmente mudar o equilíbrio normal mantido, resultando em fisiologia celular anormal. Além disso, a regulação normal da ativação do receptor do fator de crescimento devido à distribuição diferencial do receptor e dos respectivos ligantes pode ser comprometida devido a junções irregulares apertadas . A interrupção da função da barreira de junção apertada e as alterações nas propriedades de permeabilidade têm sido associadas a uma série de condições patológicas, tais como distúrbios renais, doença inflamatória intestinal, edema pulmonar, diarreia e icterícia . Interacções células-células e matriz extracelular adequadas são essenciais para o funcionamento normal de uma célula epitelial e sabe-se que várias proteínas de adesão celular, tais como a e-cadherina,-catenina ou 1-inetgrina, desempenham funções diferentes da sua função normal de adesão celular após a perda de adesões células-células ou células-ECM normais . Uma hipótese similar poderia ser postulada para as proteínas que formam as junções apertadas, que provavelmente poderiam desempenhar um papel central no processo neoplásico através do acoplamento do meio extracelular às vias de sinalização intracelular e ao citoesqueleto. A este respeito, o ZO-1, uma proteína de junção apertada, liga-se ao factor ZONAB de transcrição da caixa-Y que demonstrou aumentar a proliferação celular e diminuir a diferenciação . Recentemente, Simplequina, outro fator de transcrição, foi mostrado para aumentar a tumorigenicidade das células cancerosas do cólon através da regulamentação de claudin-2 e ZONAB . Importante, zo-1 e ZONAB são localizados na junção estreita em células epiteliais diferenciadas e polarizadas, enquanto translocados para o citoplasma/núcleo celular em células proliferativas ou desdiferenciadas . Neste artigo, vamos resumir o conhecimento atual sobre o papel da junção estreita com ênfase específica sobre a família claudin de proteínas no câncer e associação potencial de causa e efeito entre a expressão de membros específicos da família claudin com crescimento e progressão do tumor.

2. Tight Junction and Tumorigenesis

Tight junctions (TJs) are the most apical intercelular junctions in epitelial and endothelial cells. As duas principais funções definidas para junções apertadas são a regulação da permeabilidade paracelular através de sua função de barreira e manutenção da polaridade celular através da função de vedação . Estas considerações de polaridade, compartimentação e função barreira são os fundamentos de um desenvolvimento fascinante na biomedicina. A função de vedação da junção apertada ajuda a manter a polaridade celular, impedindo assim a mistura de moléculas na membrana apical com as da membrana lateral. Há momentos em qualquer área de pesquisa científica em que se pode testemunhar um novo conceito tomando forma e ganhando aceitação. O envolvimento da quebra da barreira epitelial no desenvolvimento da neoplasia epitelial é um conceito que está ganhando aceitação e importância, embora seja importante mencionar que as “raízes” deste conceito remontam a muitos anos. A função da junção estreita que está profundamente envolvida na biologia celular cancerígena é a permeabilidade paracelular epitelial e a perda da polaridade celular .

O conceito de ruptura da barreira epitelial envolve três mutuamente interdependentes elementos que têm a chave a ter em consideração na neoplásicas crescimento e desenvolvimento: (i) como resultado de uma célula, a polaridade funcional de receptores de fator de crescimento são normalmente situado no basal-lateral da superfície da célula voltada para fluido intersticial e a circulação sanguínea; (ii) fator de crescimento de proteínas (ligandos para estes receptores) são freqüentemente separadas em concentrações muito elevadas em luminal fluidos dentro dos tecidos epiteliais; e (iii) no início do processo de neoplasia, “distorções” ocorrem em TJs de tal forma que solutos relativamente grandes podem passar através de barreiras epiteliais que normalmente restringem o seu movimento, um fenômeno que se pode chamar “vazamento lesional”.”Por exemplo, no câncer colorectal, a expressão de claudin-2 que tem sido correlacionada com a permeabilidade epitelial aumenta enquanto a expressão de claudin-1 ou 7 que estão correlacionados com o aumento da TER é deslocalizada ou é diminuída . Assim, o conceito foi desenvolvido que o TJ interrupção no premalignant tecido neoplásico pode aumentar a probabilidade de que ele vai se desenvolver em um frank carcinoma porque o contínuo estímulo da divisão celular de iniciados (premalignant) de células que se segue detalhamento da barreira natural entre fatores de crescimento e seus receptores.

estudos demonstraram que as junções apertadas epiteliais são estruturas dinâmicas e estão sujeitas a modulação durante a remodelação do tecido epitelial , reparação de feridas , inflamação e transformação em tumores . A associação de função TJ anormal e desenvolvimento de tumor epitelial tem sido sugerida por estudos anteriores mostrando alterações nas estruturas TJ de cancros epiteliais . Estudos in vitro utilizando linhas de células epiteliais demonstraram que os monocamados podem ser transformados em estruturas multicamadas de pólipo por oncogenes, tais como K-ras , ou por promotores de tumores do éster de fobol . A multilateralidade epitelial foi associada a uma maior permeabilidade ao TJ , à activação da proteína cinase C e à fosforilação das proteínas TJ .

3. Claudins.: As junções apertadas são entidades celulares complexas e sempre foram subestimadas, especialmente devido à falta de conhecimento preciso das proteínas que as constituem e também devido às dificuldades associadas ao estabelecimento de modelos In vivo ou in vitro para determinar as verdadeiras características funcionais associadas a estas proteínas. Apesar de várias proteínas com diferentes funções biológicas, incluindo supressores de tumor, tais como APC, PTEN, ou célula a polaridade de proteínas, tais como o Par-3, aPKC estão localizadas no apertado junção local, foi somente no final da década de 1980 que bioquímicos e immunolocalization estudos identificaram a 225 kDa proteína zonula occludens-1 (Z0-1) como o primeiro polipeptídeo exclusivamente associado ao TJ . ZO-2 e ZO-3, que são altamente relacionados com ZO-1, foram identificados mais tarde . No entanto, estudos de manipulação genética sugeriram que a família ZO de proteínas, embora associada com TJ não são as proteínas integrais TJ. Immunolocalization pelo tanto de luz e microscopia eletrônica revelou ainda que todos os três conhecido ZOs (ZO-1, ZO-2, e ZO-3) estão localizados exclusivamente na superfície citoplasmática das TJs nas imediações da membrana plasmática e não na membrana plasmática. Desde então , várias proteínas integrais de membrana associadas ao TJ foram identificadas nos últimos anos , incluindo a oclusina, a molécula de aderência juncional (JAM) e a família de proteínas de claudin, que consiste em pelo menos 24 membros (Figura 1). As juntas são moléculas transmembranares de tipo imunoglobulina (Ig) e adesões independentes de mediato. Eles estão concentrados em TJs, bem como AJs, não só em células epiteliais polarizadas e endoteliais, mas também em células hematopoiéticas de todas as linhagens . Estas proteínas podem formar homodímeros ou heterodímeros para produzir cadeias emparelhadas entre células adjacentes, determinando assim as propriedades características de permeabilidade de diferentes tecidos epiteliais . A oclusina com quatro domínios transmembranares foi identificada como a primeira proteína de membrana integral específica do TJ. No entanto, as células endodermas viscerais com deficiência de oclusina ainda possuem uma rede bem desenvolvida de cadeias de TJ, apontando para a existência de proteínas integrais de membrana ainda não identificadas.

Figura 1

apresentação Esquemática do tight junction localização entre as células epiteliais e paracellular de transporte. A parte inferior representa cadeias de junção estreitas e a interacção dos seus principais componentes.

usando a mesma fração hepática empregada para identificar a oclusina, e por meio de um gradiente de passo de sacarose, uma única faixa de 22 kDa foi descoberta como uma proteína integral TJ putativa Nova. A sequenciação do peptídeo revelou duas proteínas nesta banda que foram posteriormente chamadas claudin 1 e 2 . O nome claudin deriva da palavra latina “claudere” que significa fechar. Agora, resultado de vários estudos desde a descoberta inicial de claudin – 1 e -2, estabeleceu que a família de proteínas claudin são as principais proteínas integrais da membrana formando a espinha dorsal de junções apertadas . A família claudin consiste em 24 proteínas transmembranares conhecidas que exibem padrões de distribuição específicos de tecidos e desenvolvimento . Eles são detectados em células epiteliais e endoteliais e formam um complexo com a oclusina e/ou compotas . Claudins codificam proteínas 20-27 kDa com quatro domínios transmembranares, dois ciclos extracelulares onde o primeiro é significativamente maior que o segundo, e uma cauda intracelular carboxila curta (Figura 2). A última aminoácidos deste cauda são altamente conservadas dentro da família e constitui PDZ ligação motivos: claudins de 1 a 9 e 17 S/TYV, claudins 10 e 15 AYV, claudin 11 AHV, claudin 12 HTT, claudin 13 LDV, claudins 14, 18 e 20 DYV, claudin 16 TRV, e claudin 19 DRV. Através destes motivos, claudins estão ligados ao TJ PDZ contendo proteínas ZO-1, ZO-2 , ZO-3, PATJ e MUPP1 . Um número de outras cytosolic nuclear e proteínas, que inclui proteínas reguladoras Rab3b, Rab13, supressores de tumor como PTEN, fatores de transcrição, como ZONAB, e HuASH1 também foram mostrados para interagir direta ou indiretamente com o apertado junção complexa . Estas interações sugerem que junções apertadas, além de atuar como barreiras ao fluxo paracelular de solutos, podem desempenhar um papel importante na regulação de outras funções celulares, tais como proliferação e supressão tumoral. Por exemplo, a mutação no CLDN14 leva a surdez recessiva não-sindrómica e o gene mutante CLDN16 tem sido associado a hipomagnesemia hereditária . Ratos sem claudin11 (também conhecida como proteína de Sertoli de Oclusina) demonstraram a ausência de cadeias de TJ nas folhas de mielina de oligodendrócitos e células de Sertoli nos testículos . Eles mostram esterilidade masculina, bem como taxas de condução axonal retardada no sistema nervoso central. No entanto, detalhes emergentes de um boom de estudos relacionados com os claudins no câncer têm implicado membros da família claudin em uma ampla gama de câncer humano e de uma maneira específica do tecido.

Figura 2

representação Esquemática da estrutura de claudins. As claudinas são proteínas transmembranares com domínios 1 a 4 (TMD-1, TMD-2, TMD-3 e TMD-4) e circuitos extracelulares representam um alvo promissor para a terapêutica. O terminal-COOH de claudins contém domínio de ligação PDZ que sofre uma modificação pós-transcritional que é importante para a transdução de sinal.

4. Claudins e Câncer

Desde a sua descoberta, a literatura a respeito do status de claudins em vários tipos de cancro está em constante expansão, e em contraste com o pensamento geral de que claudins expressão seria diminuir durante a tumorigênese como junções apertadas são perdidas durante o celular transformação, claudins expressão parece mudar em um tecido de forma específica. Tan et al. demonstraram que a expressão e distribuição do claudin-1 está associada ao estado de dissociação celular nas células cancerígenas pancreáticas através da activação da proteína cinase 2 activada pelo mitogénio. Em contrapartida, verificou-se que o claudin-7 diminuiu nos carcinomas ductais invasivos , no cancro da cabeça e do pescoço e no cancro da mama metastático . Por outro lado, Claudin-3 e -4 são frequentemente elevados em vários cancros, incluindo adenocarcinoma ductal pancreático, próstata, útero, cancro do ovário e cancro da mama, enquanto os carcinomas hepatocelulares e renais expressaram níveis inferiores de claudinas-4 e -5 . Embora a expressão inferior de claudin-2 também tenha sido observada em carcinomas da mama e da próstata, as expressões de claudin-1 e claudin-7 que não foram detectáveis no epitélio escamoso cervical normal aumentaram na neoplasia cervical . Curiosamente, estudos recentes têm mostrado que a expressão de certas claudinas, especialmente claudin-1 e claudin-4, aumenta durante metástases e inibição genética de sua expressão tem um efeito profundo sobre as habilidades metastáticas das células cancerosas, embora de uma forma específica do tecido . Na Tabela 1, resumimos o status da expressão dos membros da família claudin em diferentes tipos de câncer. Intuitivamente, o mecanismo pelo qual a expressão reduzida de claudin pode levar à função TJ comprometida e, portanto, a neoplasia é fácil de compreender, mas como o aumento da expressão de claudin contribui para a progressão neoplásica, como descrito aqui e por outros, é menos claro. Um mecanismo plausível é que a autorregulação ou a expressão anormal dos tecidos de certas claudinas pode contribuir para a neoplasia alterando diretamente a estrutura e função do TJ. Além disso, postula-se que claudins também pode afetar as vias de sinalização celular. As proteínas de Claudina estão provavelmente envolvidas em vias de sinalização através de domínios de ligação a ZO-1 no seu terminal carboxilo . Sabe-se que as proteínas de adesão celular desempenham um papel importante na transformação celular quando deslocadas da sua localização normal da membrana e podem servir como moléculas oncogénicas. As moléculas mais bem estudadas são a catenina, que embora sirva como moléculas de adesão celular quando expressas em sua localização celular normal, a catenina torna-se oncogênica . Uma heterogeneidade funcional semelhante poderia ser postulada para claudins no entanto, estudos adicionais são necessários para suportar tal noção.

a este respeito, demonstrámos recentemente a importância biológica da alteração da expressão claudin-1 nas células cancerígenas do cólon. Observou-se um aumento na expressão do claudin-1 em amostras de carcinoma primário do cólon humano e metástases e nas linhas celulares derivadas de tumores primários e metastáticos em comparação com os seus homólogos normais . Um achado importante do nosso estudo foi a localização nuclear de claudin – 1 em um subconjunto significativo de amostras de câncer de cólon, particularmente entre o subconjunto de lesões metastáticas hepáticas. Sabe-se que a localização Nuclear de várias proteínas de junção celular (- catenina, ZO-1, ZO-2) está correlacionada com a transformação oncogénica e a proliferação celular . Como mencionado acima, -a catenina desempenha um papel duplo bem caracterizado na adesão celular (membrana localizada) e na transdução de sinais (citoplasmática e nuclear) levando à transformação das células epiteliais. Além disso, os mutantes da proteína TJ ZO-1 que já não se localizam na membrana plasmática induzem uma transição epitelial-mesenquimal dramática (EMT) das células I caninas do rim Madin-Darby . Da mesma forma, manipulações genéticas de claudin-1 expressão em linhas de células de câncer de cólon induzida por alterações no fenótipo celular, com mudanças estruturais e funcionais nos marcadores de epitélio-mesenquimal de transição (EMT) e teve efeitos significativos sobre o crescimento de xenografted tumores e metástases em athymic ratos. Notavelmente, a regulação da expressão e-cadherina e a sinalização-catenina/Tcf emergiram como um dos mecanismos potenciais subjacentes às alterações dependentes do claudin-1, sugerindo assim uma interacção complexa entre diferentes moléculas de adesão célula– célula . Há evidências acumuladas de que a regulação da expressão genética das proteínas de junção apertada pela via sinalizadora Wnt é parte de um mecanismo essencial para a diferenciação das células epiteliais, que é desequilibrada na transformação oncogênica. Além disso, a transdução de sinal dependente do Wnt pode ser uma maneira de influenciar a função de barreira que é essencialmente determinada pelas junções apertadas epiteliais. Durante os últimos anos, um número de componentes encontrados em complexos juncionais de células epiteliais polarizadas tem mostrado ter funções sinalizadoras envolvidas no crescimento e diferenciação celular . A ativação da via Wnt leva à estabilização da catenina, que subsequentemente translocata para o núcleo celular e regula a expressão do gene em associação com o fator potenciador linfóide (LEF)/fator das células T (TCF) família de fatores de transcrição . LEF / TCF são efetores nucleares da via sinalizadora sem asas (Wg)/Wnt, que está envolvida na regulação do Destino celular, diferenciação e polarização . Mutações no gene para a polipose adenomatosa coli (APC) proteína supressora de tumor estabiliza-catenina e supostamente são acontecimentos cruciais na transformação oncogénica de células epiteliais intestinais, que podem desenvolver-se em adenomas e carcinomas . A expressão de membros específicos da família claudin pode ser regulada pela via de sinalização Wnt. Claudin – 1 e claudin-2 são mostrados como genes alvo regulados pela sinalização da catenina . Não somente a expressão de claudin-1 diminuiu significativamente em resposta à redução dos níveis intracelulares de -catenin por adenovírus mediada de transferência de tipo selvagem APC para a APC-deficientes em células de câncer de cólon, mas também dois putativo Tcf4 vinculação de elementos em 5′ de acompanhamento região de claudin-1 foi confirmada para ser responsável para activar a sua transcrição . Além disso, os efetivos nucleares da via de sinalização Wnt ligam-se diretamente à região promotora claudin-2, aumentando assim a atividade do promotor claudin-2. Eles demonstraram ainda um crosstalk entre a via de sinalização Wnt e a ativação transcritorial relacionada com Cdx no que diz respeito à expressão genética mediada pelo promotor claudin-2 . Isto sugere que a sinalização Wnt regula diretamente o promotor claudin-2 através do complexo LEF-1/-catenina e, indiretamente, aumenta a expressão do gene claudin-2 através da ativação da transcrição do Cdx1. Importante, a expressão genética de outro componente do complexo de junção apertada, ZO-1, foi suprimida após a expressão transitória de-catenina em linhas celulares de câncer colônico humano com baixa catenina endógena, que é sugerido para contribuir para a perda de polarização epitelial em células neoplásicas . Além disso, a mutação do gene APC (assim, ativação da catenina e translocação nuclear) está presente na maioria dos carcinomas colorectais humanos . É ainda interessante que as células cancerosas do cólon que expressaram claudin – 1 (HT29, SW480 e SW620) todas abrigam mutações na APC e ativaram-catenina/Tcf sinalizando. Em contraste, as células de RIE e HCT116 expressam APC de tipo selvagem, e nenhuma das linhas celulares expressa níveis detectáveis de claudin-1, e assim indicou que a proteína APC pode regular a expressão de claudin-1 em catenina/Tcf de forma dependente/independente. A dependência Similar da expressão claudin-1 nas células cancerosas do cólon sobre a sinalização APC e-catenina também foi demonstrada por outros . A metástase é um fenômeno complexo que requer uma série de etapas específicas, tais como diminuição da aderência, aumento da motilidade e invasão, proteólise, e resistência à apoptose . A expressão de Claudins aumenta a migração / motilidade, como demonstrado por ambos os testes de câmara de Boyden e cicatrização de feridas . Claudin-5 promove o processamento de pro-MMP-2 por MT1-MMP. A expressão de claudin-5 não só substituiu o TIMP-2 na ativação pro-MMP-2 por MT1-MMP, mas também promoveu a ativação do pro-MMP-2 mediado por todos os mutantes MT-MMP e MT1-MMP sem o domínio transmembranar (DeltaMT1-MMP) . A estimulação da ativação proMMP-2 mediada pelo MT-MMP também é relatada com outros membros da família claudin, incluindo claudin-1, -2 e -3 . As substituições ou supressões de aminoácidos no ectodomain de claudin – 1 aboliram este efeito estimulador e a interacção directa de claudin-1 com MT1-MMP e MMP-2 foi demonstrada utilizando imunoprecipitação. O MT1-MMP foi colocalizado com claudin-1 não apenas nas fronteiras celulares, mas também em outras partes da célula . Assim, parece que a interação de MMP com claudins pode desempenhar um papel importante na tumorigênese, invasão e metástase mediada pela expressão de claudin. Nos nossos estudos, observámos que a sobreexpressão do claudin-1 nas células cancerígenas do cólon aumentou a actividade tanto do MMP-2 como do MMP-9, enquanto a inibição do claudin-1 resultou numa diminuição significativa da actividade do MMP-9 . Do mesmo modo, a sobre-expressão da claudin-3 ou 4 nas células epiteliais ováricas aumentou a actividade da metaloproteinase-2 da matriz (MMP-2). A expressão e as funções de Claudin são reguladas em vários níveis e por diversos mecanismos . A deslocalização de claudinas da membrana parece ser comum entre as células transformadas . A ativação constitutiva da VIA/s de sinalização (Ras) ou Ras-mediada é um dos passos iniciais durante a tumorigénese que está causativamente associada à transformação neoplásica. Nas células MDCK Superexpressoras de Ha-Ras, as proteínas de junção apertada claudin-1, occuding, e ZO-1 estavam ausentes dos locais de contato célula-célula, mas estavam presentes no citoplasma . A inibição da actividade MEK1 recrutou as três proteínas para a membrana celular, o que levou à restauração da função da barreira de junção apertada nas células MDCK . No entanto, num outro estudo, embora utilizando células cancerígenas da mama, a inibição do MEK1 não afectou os níveis de ARNm ou proteínas de claudin-1, oclusina e/ou ZO-1, nem alterou a distribuição citoplásmica subcelular do claudin-1 para ser mais específica da membrana . Além disso, estudos têm implicado a proteína cinase C na regulação de TJs através da estimulação do éster de fobol . Além disso, a regulamentação do TJs dependente do PKA foi recentemente demonstrada. As Claudin – 3 e -4 podem ser fosforiladas em células cancerígenas do ovário por PKA, uma cinase frequentemente activada no cancro do ovário (Figura 3). Além disso, a modulação de sinalização de mapa Kinase especificamente ERK 1/2 E P-P38, bem como PI-3 Kinase têm um efeito profundo sobre a vedação de junção apertada e expressão de claudin . Similarmente, a proteína cinase 4 (WNK4) deficiente em lisina pode fosforilar múltiplas claudinas e aumentar a permeabilidade paracelular . A maioria das proteínas de claudin tem locais putativos de serina e / ou fosforilação de treonina nos seus domínios citoplásmicos carboxi-terminais. As consequências da modulação diferencial provocada por estes cinases sobre estas claudinas continuam por determinar, mas podem contribuir para a tumorigénese ovárica.

Figura 3

representação Esquemática de vários mecanismos envolvidos na regulação da expressão e da função de claudins. As linhas quebradas indicam vias indiretas e as linhas sólidas representam vias diretas. Abreviaturas: HDAC-Histone deacetilase; MAPKs-cinases proteicas activadas por mitogénio; factor 3 de transcrição relacionado com RUNX3—Runt; FOXO1-Forkhead box o-1; PAR3 / PAR6-separação defeituosa; PI3K – Fosfoinositida 3-cinases; NF-κ B – factor nuclear kappa-potenciador da cadeia luminosa das células B activadas.

os receptores do fator de crescimento que são importantes na regulação da proliferação e sobrevivência celular, incluindo receptores EGF, HGF e IGF, regulam a expressão do claudin e a distribuição celular, embora mais uma vez de forma específica celular/tecidular . Além disso, estudos recentes relacionados com a inflamação intestinal têm sugerido papéis das citocinas incluindo TNF -, INF -, IL-13 na regulação da expressão de claudins .

a reciclagem Endocítica das proteínas de claudin é também um mecanismo potencial de regulação do claudin , e a palmitoilação destas proteínas também tem sido encontrada para influenciar a estabilidade das proteínas de claudin. No nível de transcrição, fatores de transcrição como Caracol, Cdx-2, HNF -, e GATA-4 podem se ligar às regiões promotoras de vários genes claudin e afetar sua expressão. Além disso, temos mostrado que as transcrições colônicas de claudin-1 são reguladas pelo Smad-4, um conhecido supressor de tumor, bem como inibidores de HDAC e, assim, suportam uma regulamentação complexa em vários níveis .

5. Conclusão

independentemente da fonte diversa de crescimento do câncer e/ou heterogeneidade entre os pacientes com câncer em relação ao câncer originado a partir da mesma fonte de tecido, é bem aceito que a transição epitelial para mesenquimal (EMT) é um evento celular central para o início e progressão da tumorigénese. Isto levanta a questão: o que esses diversos cancros têm em comum? Importante, a maioria das mortes relacionadas ao câncer resultam dos cancros de origem epitelial e incluem cancros do cólon, próstata, bexiga, pulmão, esôfago, mama, pâncreas, ovário e fígado. Embora suas propriedades diferenciadas variam, todas elas são compostas principalmente de células epiteliais que compartilham características básicas similares, incluindo polaridade e função barreira. Por isso, coloca-se a questão: o que está subjacente às propriedades diferenciais e/ou à resposta à terapia oncológica entre cancros originados de diferentes órgãos epiteliais, independentemente das semelhanças entre as suas unidades básicas de construção e as suas propriedades? A adesão célula-célula enfraquece ou é perdida durante o processo de EMT ou como desdiferenciação de células epiteliais. Um papel crítico do e-cadherin, principal constituinte de adherens junction, na regulação do EMT é conhecido, no entanto, não ajuda a compreender a diversidade/heterogeneidade entre os cancros de origem epitelial. É importante notar que as claudinas são expressas nas células epiteliais e de forma específica ao tecido, e as mudanças entre os membros da família claudin no câncer seguem um padrão específico ao tecido e às vezes contrastante. Assim, a família de proteínas de claudin pode manter a potencial sugestão para a heterogeneidade entre os tumores de origem epitelial e além de ser marcadores úteis também pode ajudar a fornecer oportunidades terapêuticas adequadas para o tipo específico de câncer.

Agradecimentos

Este trabalho foi suportado pelo NIH Subsídios CA119005, CA124977 (P. Dhawan), e 5P50DK044757 e P30DK058406 projectos-Piloto (A. B. Singh).