Clomifene Versus metformina para indução da ovulação na síndrome de Ovário Policístico: o vencedor é …

uma mulher nulligravida de 30 anos apresenta hirsutismo, amenorreia, obesidade e infertilidade. Ela deseja engravidar o mais rápido possível. Os resultados do exame físico incluem uma pressão arterial de 120/82 mm Hg, um índice de Massa Corporal (IMC) de 41 kg/m2 e uma circunferência Da Cintura de 99 cm (39 in.). Ela tem acanthosis nigricans, uma pontuação de hirsutismo Ferriman-Gallwey de 13, e nenhuma virilização. O seu histerossalpingograma e a análise do sémen do parceiro estão normais. Um diagnóstico da síndrome do ovário policístico (PCOS) é feito.Pode prescrever clomifeno ou metformina para tratar a sua infertilidade anovulatória?

os SOP e a infertilidade são problemas comuns que afectam 6 e 8% das mulheres em idade reprodutiva, respectivamente (1, 2). A anovulação ou oligo-ovulação é a causa da infertilidade em cerca de 25% dos casos (3). Por sua vez, os SOP são a causa mais comum de infertilidade anovulatória (4).A abordagem inicial à indução da ovulação inclui a escolha de clomifeno ou metformina. As propriedades indutoras da ovulação do clomifeno e da metformina reflectem a fisiopatologia subjacente dos OCP, na qual tanto as anomalias do eixo reprodutivo (aumento da frequência de impulsos GnRH e aumento da LH) (5) como as alterações metabólicas (resistência à insulina, síndrome metabólica, excesso de actividade de gordura visceral e inflamação endotelial) (6) contribuem para a anovulação e a infertilidade. O clomifeno melhora provavelmente a ovulação em mulheres com PCOS, bloqueando parcialmente o retorno de estradiol negativo sobre a secreção de FSH, resultando num aumento da secreção de gonadotropina pituitária (7). A metformina melhora provavelmente a ovulação em mulheres com SOP, reduzindo a gluconeogénese, melhorando a sensibilidade à insulina e reduzindo a produção androgénica ovárica (8, 9).

a descoberta de que a metformina é eficaz na indução da ovulação em mulheres com SOP representa um avanço importante na Endocrinologia Clínica (10). Os estudos controlados com Placebo indicam claramente que a metformina é superior ao placebo para induzir a ovulação em mulheres inférteis com SOC (11). Uma revisão de Cochrane de ensaios clínicos comparando a metformina vs. placebo para a indução da ovulação em mulheres com PCOS informou que a metformina é mais eficaz do que o placebo na consecução de ovulação, com um odds ratio de 3,9 (intervalo de confiança 2.3–6.7). Os autores (11) da revisão Cochrane concluíram que a metformina é um tratamento eficaz para a anovulação em mulheres com SOP, e “a sua escolha como agente de primeira linha parece justificada, … “

a eficácia clínica relativa do clomifeno vs. metformina continua a ser controversa. No maior estudo cabeça-a-cabeça do clomifeno vs. metformina, Legro et al. (12) relatou que o tratamento com clomifeno resultou em taxas de natalidade vivas significativamente superiores às da metformina (23 vs. 7%) (Tabela 1). Características positivas deste teste incluem Grande Tamanho de amostra, múltiplos centros, nascimento ao vivo como um resultado primário, e Institutos Nacionais de patrocínio e coordenação da Saúde. Os autores concluíram que o clomifeno é superior à metformina como terapêutica de primeira linha para a infertilidade em mulheres com SOP.

no entanto, uma excepção à alegada superioridade do clomifeno sobre a metformina é o facto de a ovulação induzida pelo clomifeno estar associada a uma maior taxa de gravidez gémea e tripla do que a metformina (12). A gravidez múltipla resulta em morbilidade neonatal e materna significativa e mortalidade neonatal (13). Se o principal objectivo do tratamento da infertilidade é atingir uma gestação de singleton para todas as gravidezes, a metformina é superior ao clomifeno.

em contraste com o relatório de Legro et al. (12) vários estudos de pequena dimensão referem que o tratamento com clomifeno e metformina está associado a taxas de ovulação e de gravidez semelhantes (14-16). Por exemplo, no estudo relatado nesta edição, Palomba et al. (14) relate que o tratamento com 6 meses de clomifeno ou metformina resultou em taxas de gravidez cumulativas de 49 e 63%, respectivamente (P = 0, 2). Neste estudo, o clomifeno foi iniciado com uma dose padrão de 50 mg por dia durante 5 d, com aumentos até 250 mg por dia durante 5 d, caso não tivesse ocorrido ovulação. Em contraste, no estudo relatado por Legro et al. (12) a dose máxima de clomifeno foi de 150 mg por dia durante 5 d. No Palomba et al. (14) no estudo, a metformina foi administrada numa dose de 850 mg duas vezes por dia como uma formulação de libertação rápida, uma dose ligeiramente inferior à dose-alvo de 2000 mg administrada como uma formulação de libertação prolongada no Legro et al. (12) estudo. Num ensaio clínico previamente notificado por Palomba et al. (15) as mulheres não-obesas com SOP e infertilidade tratadas com metformina apresentaram uma taxa de natalidade viva superior à das tratadas com clomifeno (58 vs. 19%). Os diferentes resultados destes estudos clínicos não foram adequadamente explicados. A heterogeneidade dos doentes, incluindo diferenças nos níveis de genótipo, IMC e androgénios circulantes, pode ser responsável por algumas diferenças. O IMC médio dos indivíduos nos estudos notificados por Palomba (14, 15) e Legro (12) et al. foram muito diferentes: 27 e 36 kg / m2, respectivamente. No entanto, é pouco provável que a diferença no IMC seja a principal causa da heterogeneidade nos resultados comunicados. In the Legro et al. (12) quando os resultados foram estratificados pelo IMC, o clomifeno permaneceu superior à metformina em todos os estratos do IMC (Tabela 1). As diferenças no genótipo podem explicar alguma da heterogeneidade. The Legro et al. (12) o estudo incluiu indivíduos de uma vasta gama de origens étnicas e raciais, enquanto o Palomba et al. (14, 15) foram realizados estudos numa população italiana largamente homogénea. Outra possibilidade é que houve uma heterogeneidade significativa na conformidade com o medicamento entre os indivíduos nos diferentes ensaios clínicos. Os resultados discordantes destes ensaios permanecem perplexos, mas para o caso sujeito apresentado anteriormente, é seguro tratar um paciente infértil com um IMC de 41 kg/m2 com qualquer medicação indutora da ovulação?

a epidemia de obesidade está aumentando a prevalência de mulheres com a combinação de obesidade mórbida, anovulação e infertilidade. Para o doente jovem com obesidade mórbida, a indução imediata da ovulação com clomifeno ou metformina pode não ser a intervenção clínica mais sensata. As mulheres obesas apresentam um risco aumentado para muitos resultados adversos da gravidez, incluindo malformações congénitas, diabetes gestacional, macrosomia, pré-eclampsia e aumento do risco de parto cesariana (17). A saúde geral da mulher pode ser melhor melhorada, primeiro completando uma avaliação endócrina para avaliar o estado metabólico do paciente. Após esta avaliação, A doente deve ser guiada para atingir um peso mais saudável antes de tentar engravidar.

o trabalho endócrino deve incluir um teste de tolerância à glucose para avaliar o doente quanto à presença de diabetes não diagnosticada ou à tolerância à glucose diminuída (18). Das mulheres obesas com SOP, 10% têm diabetes não diagnosticada e 35% têm tolerância à glucose diminuída (19). A glucose em jejum, por si só, não é suficientemente sensível para detectar mulheres com SOP em risco de tolerância diminuída à glucose (20). No entanto, uma glucose em jejum com triglicéridos e colesterol lipoproteína de alta densidade irá ajudar a determinar se o doente tem a síndrome metabólica. Se apropriado, podem ser necessárias medições da TSH, da prolactina e dos androgénios, por exemplo, da testosterona e do sulfato dehidroepiandrosterona. Antes da indução da ovulação, o aconselhamento genético pode ser útil para avaliar a paciente das opções complexas de testes genéticos disponíveis antes e durante a gravidez.

para o doente jovem morbidamente obeso com anovulação e infertilidade, a terapêutica de 6 a 18 meses com enfoque na dieta e na melhoria do estado metabólico pode ser a melhor abordagem Antes de induzir a ovulação com clomifeno ou metformina. Estudos piloto iniciais indicam que as mudanças de estilo de vida, incluindo Dieta (21), medicamentos para perda de peso (22), e, quando apropriado, cirurgia bariátrica (23), podem ser úteis para alcançar um peso saudável e melhorar o equilíbrio metabólico. A perda de peso na gama de 15% de massa corporal melhorou as taxas de ovulação espontânea e de gravidez em mulheres com SOP (24). A perda de peso também melhora a eficácia de medicamentos que induzem a ovulação (25). Para o paciente descrito anteriormente, a presença de obesidade mórbida deve desencadear um esforço concertado para alcançar um peso corporal saudável antes de prescrever qualquer medicação para induzir a ovulação. Em vez de instituir uma terapêutica de indução da ovulação com clomifeno ou metformina, o doente deve ser encaminhado para consulta para uma avaliação completa do estado metabólico e do desenvolvimento de um plano de perda de peso.

Abreviaturas

• IMC,

  o índice de massa Corporal;

• PCOS,

  síndrome do ovário policístico.