ColciGel®: Uma Alternativa Superior para a Gota Aguda Flares

Por: Gary E. Myerson, MD | Artrite & Reumatologia da Geórgia, P. C.; Marc Alan Brenner, DPM, O Instituto de Pé Diabético Pesquisa; Robert L. Wilbur, Pharm.D., CPh / Director, Medical Affairs, Genco Pharma

ColciGel®
um novo agente, ColciGel®, surgiu recentemente para o tratamento de erupções agudas de gota. ColciGel é uma preparação de gel transdérmica de Colchicinum (colchicina em seu estado homeopático) que é aplicada topicamente. ColciGel contém Colchicinum 4X em um Organogelo proprietário que é aplicado diretamente no local de erupções agudas. É fornecido como um recipiente de 15 ml sem ar que fornece 0, 25 ml de ColciGel® por bomba. Quando ColciGel® é aplicado no local da erupção aguda da gota, atravessa a camada dérmica e reduz a inflamação e dor associadas com a erupção. Com a aplicação tópica de ColciGel®, apenas quantidades mínimas de colchicina entram na circulação sistémica, atingindo concentrações sub-clínicas de <50 pg/mL. A combinação de evitar o sistema gastrointestinal (GI) e a circulação sistémica sub-clínica permite ao ColciGel® evitar a tolerabilidade e os problemas de segurança frequentemente observados com a colchicina oral. Os doentes com ColciGel® relatam uma diminuição de 50% ou mais na dor e inflamação em poucas horas e melhoraram o alívio da dor com aplicações adicionais. Os efeitos secundários GI típicos geralmente observados com colquicina oral não foram observados com ColciGel®transdérmico.

problemas com as terapêuticas actuais
o principal objectivo no tratamento de um surto agudo de gota é a redução da dor e inflamação. As normas orientadoras de tratamento do American College of Rheumatology (ACR) para erupções agudas de gota são claras ao afirmar que quanto mais cedo for iniciado o tratamento para reduzir a dor e a inflamação (nas 24 horas seguintes ao início do tratamento) maior será a resposta. Inversamente, quanto mais tempo o atraso no tratamento, devido à espera de nomeação do médico ou tentativa de tratamento com um agente ineficaz (AINEs ou colquicina oral), menos provável é que o doente venha a ter um resultado positivo e, muitas vezes, conduzir a custos adicionais de cuidados de saúde.

as directrizes da ACR para erupções agudas de gota incluem o uso de fármacos anti-inflamatórios não esteróides (AINEs), colquicina oral e corticosteróides para atingir este objectivo. No entanto, existem preocupações significativas com cada uma destas opções terapêuticas.

a maioria dos doentes que apresentam um agravamento agudo da gota auto-medicam-se inicialmente com um AINE OTC, isoladamente ou em combinação com outro fármaco (ou seja, colquicina oral) e podem não conseguir alívio significativo da dor. Muitos destes doentes, a maioria dos quais com mais de 60 anos de idade, terão co-morbilidades, tais como doenças cardiovasculares, que podem impedir o uso prolongado de doses elevadas de AINEs devido ao aumento do risco de ataques cardíacos e AVC, tal como descrito no Aviso Da caixa negra para esta classe de medicamentos.

a colquicina Oral, embora utilizada durante séculos para tratar erupções de gota, é apenas modestamente eficaz, embora associada a um elevado grau de toxicidade e a acontecimentos adversos medicamentosos. Um estudo clínico em 2009 de colquicina oral de dose elevada e baixa no tratamento de erupções cutâneas demonstrou que o tratamento de dose baixa foi mais eficaz e melhor tolerado pelos doentes. Com a aprovação da FDA das Colycrs em 2012, a dose baixa tornou-se a única dose aprovada e indicada para o tratamento de erupções agudas de gota.

a evidência clínica de apoio à colchicina oral de baixa dose foi revista por van Echteld e afirmou que: “com base em apenas dois ensaios publicados, há evidência de baixa qualidade de que a colchicina de baixa dose (oral) é susceptível de ser um tratamento eficaz para a gota aguda.”. O ensaio clínico de uma dose baixa de colchicina oral versus uma dose elevada de colchicina oral teve 184 doentes em 3 grupos (o placebo foi o terceiro grupo) tratados durante 1 dia. No grupo de doses baixas, o alívio da dor foi alcançado em apenas 38% dos doentes, mas foi melhor do que no grupo de doses elevadas (33%) e placebo (15%). A terapêutica Oral com colchicina não foi eficaz na maioria dos casos, tendo 62% dos doentes tratados com doses baixas e 67% dos doentes tratados com doses elevadas não atingido um alívio significativo da dor.A colquicina Oral pode estar associada a uma taxa muito elevada de acontecimentos adversos. Cerca de 80% dos doentes tratados com doses elevadas têm efeitos secundários GI.Estes tipicamente são diarreia, náuseas, vómitos e cãibras abdominais. Morris et al. ao discutir a terapia oral com colquicina declarou:: “Os efeitos colaterais de náuseas, vômitos ou diarréia são particularmente difíceis de suportar em pacientes que estão em dor, incapacitado e imóvel devido à artrite gotosa aguda.”Os efeitos secundários são menores com a baixa dose, embora a baixa dose de colquicina oral também pode ser associada com diarreia, cãibras abdominais, náuseas e vómitos.O Borstad informou que 38% dos doentes tratados com colquicina oral de baixa dose tiveram diarreia como efeito secundário, em comparação com 4, 5% dos doentes no grupo placebo. Os efeitos secundários GI da colquicina oral podem ser graves. A diarréia pode ser grave e levar à desidratação e hospitalização. A maioria das hospitalizações de pacientes com gota estão associadas com o uso de colquicina oral.

uma das razões pelas quais a colchicina oral pode ter efeitos adversos graves é que existe um forte potencial para interacções fármaco-fármaco (DDIs) com a terapêutica oral com colchicina. A colchicina é metabolizada pelo citocromo P450-3A4 (CYP3A4) e transportada pela glicoproteína-P (Pgp). A Co-administração com inibidores do CYP3A4 ou da Pgp pode levar a aumentos das concentrações de colchicina na circulação. Uma vez que as concentrações em que a colchicina é eficaz são ligeiramente inferiores às que causam toxicidade, as concentrações circulantes de colchicina podem ser elevadas para níveis tóxicos pelo DDIs. A lista no Colcrys PI de medicamentos que podem causar DDIs inclui 26 medicamentos mais sumo de toranja. A colquicina Oral também pode causar rabdomiólise (miopatia), que pode ser exacerbada pelo uso concomitante de fármacos que diminuem o colesterol que estão associados à miopatia (estatinas e fibratos). Esta preocupação adiciona mais 8 drogas (muitas delas comumente usadas) à lista de drogas com potencial para Dddis significativos com colquicina oral. A toxicidade da colchicina é muito grave e pode ter consequências fatais.Foram notificadas cento e dezassete mortes relacionadas com a colchicina com administração oral, IV ou intramuscular. Mais de metade destas mortes foram atribuídas ao DDIs.

os corticosteróides são considerados os últimos dos agentes de tratamento de primeira linha devido às doses orais elevadas necessárias e à probabilidade de ataques de rebound quando o esteróide é rapidamente reduzido. Estes medicamentos são mais eficazmente administrados como uma injeção intra-articular em um escritório do médico ou ambiente de emergência, reprimindo a inflamação, mas gerando mais custo de tratamento.

conclusão
o ColciGel® é um agente de primeira linha no tratamento de erupções agudas de gota e uma alternativa à colchicina oral nos doentes que sofrem de efeitos adversos do fármaco (Rams) ou que não obtêm alívio adequado dos sintomas. Considerando-se que até 80% dos doentes a tomar colchicina oral experimentar algum nível de associado ADRs, tais como Náuseas, Vômitos, Diarréia e Cólicas Abdominais, e apenas 38% destes pacientes a atingir 50% ou mais alívio na dor,a href=”#_edn4″> os pacientes e os médicos precisam de uma alternativa melhor. ColciGel®, administrado topicamente no local da inflamação, contornando assim o tracto gastrointestinal (e as RAMs associadas), é essa alternativa superior.

Summary of ColciGel® Research
ColciGel®, developed by Gensco Pharma, is a 4X atenuation of Colchicinium, the homeopathic designation of colchicine, combined with a patented enhanced transdermal base. A hipótese era de que uma baixa concentração de Colchicínio poderia ser aplicada no local de um surto de gota, interrompendo a cascata inflamatória e provocando um resultado clínico positivo sem os efeitos adversos associados com as formulações de colchicina oral. Esta hipótese foi apoiada por pesquisas anteriores demonstrando as propriedades transdermal favoráveis da colchicina e a mitigação efetiva da inflamação, secundária a cristais de urato monossódico (MSU), em modelos animais através de uma via transdermal de administração. A hipótese foi validada pelos seguintes testes e ensaios clínicos.

amostras da formulação em gel de Colchicínio transdermal foram testadas In-Vitro para a libertação e difusão de drogas através de um modelo de pele sintética (difusão de células Franz). Os resultados demonstraram uma elevada taxa de libertação de fármacos e uma difusão transmembranar significativa (fluxo).

uma vez estabelecidas as características In vitro favoráveis do ColciGel®, começaram os testes em animais para modelar o perfil farmacocinético e de segurança deste medicamento. Os ensaios em coelhos, utilizando aplicações de dose única e de doses múltiplas elevadas, produziram apenas uma presença sérica mínima e nenhum sinal de toxicidade ou irritação dérmica. A extrapolação destes dados para um modelo humano indicou um nível sérico esperado abaixo do significado clínico.O teste de farmacocinética humana foi realizado em voluntários saudáveis utilizando aplicações de dose única e dose múltipla (empilhamento de dose) de ColciGel®. A amostragem serológica em série não resultou em presença detectável de colchicina em nenhum dos indivíduos. Mais uma vez, não houve sinais de toxicidade ou reacções adversas medicamentosas (ADR), incluindo irritação dérmica. Estes resultados corroboram a crença de que o ColciGel® não exibirá o mesmo grau de interacções fármaco – fármaco (através da via da enzima hepática P450 3A4) e toxicidades associadas observadas com a colchicina oral. Além disso, estes resultados e a nova via de administração proporcionam confiança na afirmação de acontecimentos adversos gastrointestinais (GI) mínimos, como é comum na formulação oral. Uma prova do teste conceptual num pequeno grupo de pacientes13 com GF aguda foi realizada por médicos com experiência no tratamento da gota. Os resultados foram impressionantes com todos os pacientes experimentando uma redução de 50% ou mais na dor nas 48 horas após a aplicação inicial e melhorou o alívio da dor com aplicações adicionais. Muitos destes doentes referiram uma diminuição significativa da dor e inflamação poucas horas após a aplicação inicial. Nenhuma comunicou quaisquer Rams, incluindo irritação dérmica ou distensão GI. Estes dados preliminares apoiam fortemente a eficácia do ColciGel® no tratamento de erupções agudas de gota.

o próximo passo para o Gensco é um estudo de vigilância pós-comercialização que procura um maior número de doentes e subgrupos para variações de eficácia e incidência de Rams notificadas. Este estudo pós-comercialização de rótulo aberto está actualmente a preparar-se para o lançamento.

por favor, baixe o PDF para o resumo completo da pesquisa ColciGel®.Khanna, D., Khanna, P., et al. American College of Rheumatology Guidelines for the Management of Gout. Parte 2: terapêutica e profilaxia Anti-inflamatória da artrite gotosa aguda. Arthritis Care & Research, vol 64; no 10: pp1447-61.
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Colcrys Package Insert, Takeda Pharmaceuticals USA
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