Colesterol
biossíntese do colesterolEditar
a biossíntese do colesterol ocorre no retículo endoplasmático liso de praticamente todas as células dos animais vertebrados. Através de estudos de marcação isotópica, Rittenberg e Bloch demonstraram que todos os átomos de carbono do colesterol provêm, em última análise, do acetato, na forma de acetil coenzima A. Foram necessários aproximadamente mais 30 anos de pesquisa para descrever as linhas gerais da biossíntese do colesterol, desconhecendo-se, no entanto, muitos detalhes enzimáticos e mecanísticos até o momento. Os principais passos da síntese de colesterol são:
| Descrição | reacção | substrato inicial | Enzima | produto final |
| condensação de duas moléculas de acetil CoA | 2 Acetil-CoA | Acetoacetil-Coa tiolase | Acetoacetil-Coa- | |
| condensação de uma molécula de acetil-CoA com uma de acetoacetil-CoA | acetoacetil-CoA e acetil-CoA | HMG-CoA sintase | 3-hidroxi-3-metilglutaril CoA (HMG-CoA) | |
| redução do HMG-CoA pelo NADPH | HMG-CoA | HMG-CoA redutase | Mevalonato e CoA | |
| fosforilação do mevalonato | Mevalonato | mevalonato quinase | mevalonato 5-fosfato | |
| fosforilação do mevalonato 5-fosfato | mevalonato 5-fosfato | Fosfomevalonato quinase | 5-pirofosfomevalonato | |
| fosforilação do 5-pirofosfomevalonato | 5-pirofosfomevalonato | pirofosfomevalonato descarboxilase | 3-fosfomevalonato 5-pirofosfato | |
| descarboxilação do 3-fosfomevalonato 5-pirofosfato | 3-fosfomevalonato 5-pirofosfato | pirofosfomevalonato descarboxilase | pirofosfato de IS3-isopentenilo | |
| isomerização do pirofosfato de isopentenilo | isopentenil Pirofosfato | Isopentenil pirofosfato isomerase | 3,3-dimetilalil pirofosfato | |
| condensação de 3,3-dimetilalil pirofosfato (5c) e pirofosfato de isopentenilo (5C) | 3,3-dimetilalil pirofosfato e pirofosfato de isopentenilo | geranil transferase | pirofosfato de geranilo (10C) | |
| condensação de pirofosfato de geranilo (10C) e pirofosfato de isopentenilo (5C) | pirofosfato de geranilo e pirofosfato de isopentenilo | Geranil transferase | pirofosfato de farnesilo (15C) | |
| condensação de duas moléculas de pirofosfato de farnesil (15C) | 2 Pirofosfato de farnesilo | equaleno sintase | esqualeno (30 C) | |
| redução do esqualeno pelo NADPH, que ganha um oxigênio que vem do oxigênio molecular (O2) | esqualeno | esqualeno epoxidase | esqualeno 2,3-epóxido | |
| ciclização do esqualeno 2,3-epoóxido | esqualeno 2,3-epóxido | lanosterol ciclase | Lanosterol | |
| 19 reações consecutivas, não esclarecidas totalmente que envolvem outras tantas enzimas, em que se transforma o lanosterol em colesterol, através de diversos intermediários, entre os quais se destacam o zimosterol e o 7-desidrocolesterol | Lanosterol | Colesterol |
biossíntese do colesterol.
Resumidamente, essas reações podem ser agrupadas da seguinte forma:
- três moléculas de acetil-CoA se combinam entre si formando mevalonato, o qual é fosforilado a 3-fosfomevalonato 5-pirofosfato.
- o 3-fosfomevalonato 5-pirofosfato é descarboxilado e desfosforilado em pirofosfato de isopentenilo.
- a montagem sucessiva de seis moléculas de pirofosfato de isopentenilo origina o esqualeno, via pirofosfato de geranilo e pirofosfato de farnesilo.
- a ciclização do esqualeno dá lanosterol.
- o lanosterol é convertido em colesterol após numerosas reações sucessivas, enzimaticamente catalisadas, envolvendo a remoção de três grupos metil (–CH3), o deslocamento de uma ligação dupla e a redução da ligação dupla da cadeia lateral.
degradação do colesterolEditar
o ser humano não pode metabolizar a estrutura do colesterol até CO2 e H2O. o núcleo intacto de esterol é eliminado do corpo convertendo-se em ácidos e sais biliares os quais são secretados na bílis para o intestino para eliminar-se por fezes fecais. Parte do colesterol intacto é secretado na bile para o intestino, que é convertido pelas bactérias em esteróides neutros, como coprostanol e colestanol.
em certas bactérias ocorre a degradação total do colesterol e seus derivados; no entanto, a via metabólica ainda é desconhecida.
regulação do colesterolEditar
a produção no ser humano do colesterol é regulada diretamente pela concentração do colesterol presente no retículo endoplasmático das células, havendo uma relação indireta com os níveis plasmáticos de colesterol presente nas lipoproteínas de baixa densidade (LDL por sua sigla em inglês). Uma alta ingestão de colesterol nos alimentos leva a uma diminuição líquida da produção endógena e vice-versa. O principal mecanismo regulador da homeostase do colesterol celular aparentemente reside em um complexo sistema molecular centrado nas proteínas Srebps (Sterol Regulatory Element Binding Proteins 1 e 2: proteínas que se ligam a elementos reguladores de esteróis). Na presença de uma concentração crítica de colesterol na membrana do retículo endoplasmático, os SREBPs estabelecem complexos com duas outras proteínas reguladoras importantes: SCAP (srebp-cleavage activating protein: Proteína activadora através da clivagem de srebp) e Insig (insulin induced gene) 1 e 2. Quando a concentração do colesterol no retículo endoplasmático diminui, os Insigs se dissociam do complexo SREBP-SCAP, permitindo que o complexo migre para o aparelho de Golgi, onde o SREBP é clivado sequencialmente por S1P e S2P (site 1 e 2 proteases: proteases do local 1 e 2 respectivamente). O srebp clivado migra para o núcleo celular, onde atua como um fator de transcrição ligando-se ao Sre (Sterol Regulatory Element: elemento regulador de esteróis) de uma série de genes relevantes na homeostase celular e corporal de esteróis, regulando sua transcrição. Entre os genes regulados pelo sistema Insig-SCAP-SREBP destacam-se os do receptor de lipoproteína de baixa densidade (LDLR) e a hidroxi-metil-glutaril CoA-redutase (HMG-CoA-redutase), a enzima limitante na Via biossintética do colesterol.O diagrama a seguir mostra graficamente os conceitos acima:
após elucidar os mecanismos celulares de captação endocítica de colesterol lipoproteico, trabalho pelo qual foram galardoados com o Prêmio Nobel em Fisiologia ou Medicina no ano de 1985, Michael S. Bro onin e Joseph L. Goldstein participaram diretamente na descoberta e caracterização da Via dos SREBPs de regulação do colesterol corporal. Estes avanços têm sido a base do melhor entendimento da fisiopatologia de diversas doenças humanas, fundamentalmente a doença vascular aterosclerótica, principal causa de morte no mundo ocidental através do infarto agudo do miocárdio e os derrames e o fundamento da farmacologia das drogas hipocolesterominantes mais potentes: as estatinas.
é importante ressaltar que o tratamento hipolipemiante tem sido consistentemente associado à redução da mortalidade por todas as causas, mortalidade cardiovascular e risco de acidente vascular cerebral. Ao tratamento com estatinas tem-se atribuído classicamente uma elevada frequência de efeitos adversos, fundamentalmente a nível muscular na forma de mialgias. Estudos randomizados, duplo-cegos, comparando estatinas versus placebo, mostram uma frequência semelhante de mialgias em pacientes que tomam estatinas e aqueles que estavam apenas tomando placebo, demonstrando a influência da sugestão na percepção de tal efeito adverso. Isso é chamado de efeito nocebo.
