Collagenous sprue não é sempre associada a lúgubre resultados: um anatomoclínica estudo, de 19 de pacientes

Avaliação de Colágeno Subepitelial
Características Clínicas
Achados Histológicos
a avaliação dos linfócitos intra-epiteliais
Associação de Fibrose Subepitelial com a Doença, Apresentação, Resposta ao Tratamento e o Resultado
achados de endoscopia e Colonoscopia
biopsias de acompanhamento

Avaliação de Colágeno Subepitelial

Dez biópsias do intestino delgado do consecutivos, não selecionado adultos normais, com arquitetura vilosa (7 mulheres, 3 homens, com idade média de 63 anos de idade, faixa 23-87 anos) que teve refluxo, esofagite (n=3), reativa gastropathy (n=5) e Helicobacter pylori associada a gastrite (n=2), serviu como um conjunto de controlos. As secções com cor tricrómio evidenciaram uma fina membrana basilar, frequentemente descontínua, de espessura <1,5 µm (figura 1a). Como tem sido proposto que o active pacientes com doença celíaca apresentam, frequentemente, subepitelial o espessamento da membrana basal ou fibrose,4, 11 tricromo manchada de biópsias de 20 indivíduos, com o doença celíaca, 10 cada um com o subtotal e total atrofia vilosa (15 mulheres, 5 homens, com idade média de 43 anos, faixa 19-73 anos) foram avaliados. A espessura da membrana subterrânea subepitelial era semelhante aos controles normais (< 1.5 µm) em 8 (40%) (figura 1b) e 12 (60%) as biópsias mostraram fibrose mínima (média de 3±0,7 µm, intervalo 1-5 µm) (figura 1c). Assim, o critério de inclusão (e diagnóstico) “mínima” da substância colagénica para este estudo foi sempre com uma espessura média do colagénio subepitelial superior a 5 µm (>média+2 s. d. dos controlos activos da doença celíaca).

Os casos de estudo foram divididos em três grupos: (1) leve fibrose (>5 µm 10 µm, n=6)—espalmadas e de várias camadas de colágeno costas com aprisionada capilares (Figuras 2a e b); (2) moderada fibrose (>10 µm a 20 µm, n=10)—deposição de colágeno e de espessura variável com stellate extensões para o superficial da lâmina própria e ao longo da parte lateral dos vilos e criptas (Figuras 2c e d); (3) fibrose marcada (>20 µm, n=3) faixas de colagénio subepitelial densas e hialinizadas com uma aparência amorfa que ocupa 1/3 a 1/2 da propria de lâmina (figuras 2e e f). A maioria dos casos (12 / 19, 63%) em todos os graus de fibrose apresentaram uma distribuição irregular do colagénio (Tabela 2) e mostraram variabilidade significativa na extensão da fibrose.; nove (75%) tinham pelo menos uma biópsia peça com fibrose difusa (e pelo menos uma peça que não tinha apreciável fibrose), dois (17%) apresentaram fibrose em todas as peças, apesar de alguns biópsia peças só mostrou parcial fibrose, e uma (8%) casos havia uma mistura de parcialmente fibroso e normal aparecendo peças. Todas as peças com fibrose parcial mostraram fibrose de pelo menos 1/3 do comprimento da biópsia.

Características Clínicas

características clínicas dos 19 pacientes do estudo (15 mulheres, 4 homens, com idade média de 57 anos, faixa 22-80 anos) estão resumidas na Tabela 1. Dezessete de 19 (89%) indivíduos tinham doença celíaca, compreendendo 3% (17/554) de todos os pacientes com doença celíaca que tiveram biopsias revisadas em nosso centro durante o período de estudo; 14 tinham serologias positivas para a doença celíaca e três foram diagnosticados antes de serologias serem realizadas rotineiramente, com base em achados histológicos e uma resposta à dieta sem glúten. Destes pacientes, nove (53%) tinha refratários a doença celíaca no momento collagenous celíaca foi diagnosticado (três principais e seis secundário refratário doença celíaca, todos, exceto um tinha refratário doença celíaca tipo I), seis (35%) tinha o active doença celíaca e dois (12%) foram bem controlados em dieta livre de glúten (endoscopia foi realizada por dor abdominal e disfagia—biópsias revelaram reativa gastropathy e ulceração do esôfago, respectivamente). Dos 15 pacientes com doença celíaca refratária ou doença celíaca ativa, 67% tinham clássica e 33% tinham uma apresentação atípica (Tabela 1). A duração média da doença celíaca foi de 10, 2 anos (intervalo 0-45 anos). Quatro pacientes tiveram um diagnóstico inicial de doença celíaca na infância. Dois destes doentes (casos nos 13, 15) tinham aumentado o colagénio subepitelial, apesar de estarem bem controlados com dieta sem glúten na apresentação, mas tinham uma história de longos períodos de ingestão de glúten antes do re-diagnóstico da doença celíaca como adultos. Dois doentes (casos nos 9, 15) mostraram atrofia grave das vilosidades, mas não fibrose na biópsia 5 anos antes da biópsia de diagnóstico.

Tabela 1 características Clínicas dos pacientes com collagenous sprue

Em dois (11%) pacientes, designada como tendo não classificados celíaca, uma imune-mediada etiologia da enteropatia foi considerada provável, com base na atípico histológicas características (ver secção “Achados Histológicos’) e a presença de hipogamaglobulinemia em um e auto-imunes, artrite em outro paciente; a doença celíaca foi excluído com base em uma combinação de negativo serologies e não resposta à dieta sem glúten. Os anticorpos anti-enterocitários não foram detectados nestes dois doentes.

todos os doentes com informação disponível (n=6) foram HLA–DQ2+, incluindo um que não tinha doença celíaca. No geral, 12 (63%) pacientes tinham distúrbios auto-imunes ou imunes coexistentes (Tabela 1), 7/9 (78%) pacientes tinham colite microscópica, enquanto que a gastrite linfocítica (n=2) e a gastrite colagenosa (n=2) foram detectadas em 4/16 (25%) (Tabela 2). Foi observado um processo difuso que afectou todo o tracto gastrointestinal (linfocitose intra-epitelial ou deposição de colagénio sub-epitelial) em dois doentes (caso n. º 15, 18, Quadro 2). Nenhum dos doentes tinha evidência de doença inflamatória intestinal.

Tabela 2 Collagenous celíaca: endoscópica e achados patológicos

Achados Histológicos

> Total e subtotal atrofia vilosa foi visto em 68 e 32% dos casos, respectivamente (Tabela 2). Observaram-se danos epiteliais superficiais em todos os casos e observou-se descolamento do epitélio superficial na maioria dos casos (89%). Foram observados neutrófilos em 68% dos casos, mas não foi observada qualquer associação entre a presença ou localização de neutrófilos e o grau de inflamação da propria de lâmina ou fibrose. A média do número de eosinófilos por campo de alta potência foi significativamente maior nos casos com moderada e marcada fibrose em comparação com aqueles com leve fibrose (de 32,5 e 44,7 vs 15.8, P=0,04), apesar de nenhuma associação com a medida da lâmina própria inflamação foi observada. Uma mancha imunohistoquímica para o antigénio do músculo liso não mostrou qualquer aumento no número de miofibroblastos na zona subepitelial em qualquer grupo (Dados Não apresentados).

Um caso de não classificado celíaca (processo nº. 12, Figuras 3a e b) mostrou atrofia vilosa total, superfície dano epitelial moderada inflamação crônica da lâmina própria e distensão de destaque folículos linfóides com reativa centros germinais (hiperplasia linfóide nodular), infiltrado neutrofílico, e cryptitis. O segundo caso de sprue não classificada (Processo n. o 14, figuras 3c-f)) mostraram atrofia vilosa total com atrofia críptica e perda, extensa fibrose pericriptal, e criptite, criptas espalhadas tinham corpos apoptóticos. O infiltrado inflamatório consistiu em linfócitos, células plasmáticas, neutrófilos, eosinófilos e histiócitos. Granulomas foram vistos em associação com criptas degeneradoras e extravasamento de mucina, que foi especialmente proeminente nas glândulas de Brunner. As manchas para organismos bacterianos, fúngicos e virais foram negativas em ambos os casos.

a avaliação dos linfócitos intra-epiteliais

quinze dos 17 (88%) casos de doença celíaca mostraram um aumento dos linfócitos intra-epiteliais, mas os dois casos de sprue Não classificado não. O grau de linfocitose intra-epitelial e a percentagem de linfócitos intra-epiteliais CD8+em todos os casos avaliados estão descritos na Tabela 2. O número médio de linfócitos intra-epiteliais não diferiu significativamente entre os casos com fibrose ligeira, moderada e marcada (57, 38, 63, P=0, 2). Uma expansão significativa dos linfócitos CD3+CD8– intra-epiteliais (50%) foi restringida a casos com fibrose ligeira (n=1) ou moderada (n=5) (Figura 4).

citometria de fluxo foi realizada em quatro casos, incluindo três de seis com Expansões intra– epiteliais CD3+CD8 significativas. Em todos os casos, os linfócitos CD8-intra-epiteliais correspondiam a Expansões dos linfócitos T-receptor-γδ+ (intervalo 22-43% de todas as células tratadas). Não foram detectados linfócitos intra-epiteliais com fenótipo aberrante, nomeadamente perda concomitante de CD8 e desregulação do receptor de células T e/ou de superfície CD3.

reacção em cadeia da polimerase para o rearranjo do gene receptor-β das células T mostrou produtos policlonais em 15/18 (83%) dos casos testados (Tabela 2). Clones menores, em um fundo policlonal, vistos em dois casos, não foram detectados em biópsias de seguimento, sugerindo a presença de Expansões transitórias de células-T com repertórios de receptores de células-T esporadicamente no compartimento epitelial ou na lâmina propria. Estes casos não cumpriam os critérios para a doença celíaca refractária tipo II. 5 Um clone dominante foi detectado na biópsia do intestino delgado em apenas um caso. Os linfócitos intra-epiteliais (CD3+ CD8+) careciam de um fenótipo aberrante por coloração imunohistoquímica.; no entanto, como a citometria de fluxo não foi realizada neste caso, a expressão de superfície CD3 não pôde ser avaliada. Este caso foi classificado como doença celíaca refractária do tipo II, uma vez que foram descritos casos raros de doença celíaca refractária do tipo II com fenótipo semelhante.Um produto clonal de tamanho idêntico também foi detectado no pulmão deste doente, mas não no sangue periférico.

Associação de Fibrose Subepitelial com a Doença, Apresentação, Resposta ao Tratamento e o Resultado

A apresentação clínica de pacientes com leve fibrose foi refratária (n=2) e ativo (n=4) a doença celíaca, enquanto moderada espessamento foi observado em indivíduos com refratária (n=4) e active a doença celíaca (n=2) e aqueles em dieta livre de glúten (n=2) ou não classificados celíaca (n=2). Todos os três indivíduos com espessamento marcado tinham doença celíaca refractária. Foi observada uma apresentação atípica da doença celíaca em doentes de todos os graus de fibrose. Não houve associação entre a apresentação predominante de diarreia e o grau de fibrose (4/6 com fibrose ligeira vs 10 / 13 com fibrose moderada / marcada, P=0, 4). Da mesma forma, as frequências de coexistem doenças auto-imunes/distúrbios imunológicos ou outro aparelho digestivo patologia não diferem significativamente entre pacientes com leve fibrose e aqueles com moderada/marcada fibrose (3/6 vs 9/13, P=0,6 e 2/6 vs 7/13, P=0.6, respectivamente).

oito dos 17 (47%) doentes com doença celíaca fizeram bem dieta sem glúten; quatro com fibrose ligeira e quatro com fibrose moderada. Dois destes tinham doença celíaca refractária secundária tipo I. A resposta à dieta sem glúten foi observada com maior frequência em doentes com fibrose ligeira comparativamente aos doentes com fibrose moderada/marcada, embora a diferença não tenha sido estatisticamente significativa (4/6 vs 4/13, P=0, 3). Da mesma forma, embora não estatisticamente significativos, os doentes que responderam à dieta sem glúten tiveram uma menor frequência de patologias auto-imunes/imunes e outras patologias gastrointestinais em comparação com os que não responderam (4/8 vs 8/11, P=0, 4, 2/8 vs 7/11, P=0, 2).

três doentes necessitaram de nutrição parentérica. Dez doentes, em todos os graus de fibrose, receberam terapêutica imunomodulatória. Foi observada uma resposta à terapêutica imunomodulatória em todos os doentes em diferentes apresentações clínicas (Tabela 1). A resposta foi transitória em que o paciente refratária com celíaca, doença tipo II. Um paciente (caso não. 17) refratária com doença celíaca tipo eu inicialmente necessária terapia imunomodulatória, mas no momento é fazer o bem em uma dieta livre de glúten, considerando que um paciente (caso não. 18) com doença celíaca refractária do tipo I, recusei a terapia immunomodulatória e tem anemia persistente com deficiência de ferro numa dieta sem glúten.

16 de 19 (84%) doentes estão actualmente vivos (seguimento médio de 3, 7 anos, intervalo de 0, 4-9, 9 anos); dois foram perdidos para seguimento após 3 e 5 meses. O paciente com doença celíaca refractária do tipo II morreu de complicações de desnutrição 1,7 anos após o diagnóstico de sprue colagênica. Nenhum doente desenvolveu linfoma.

achados de endoscopia e Colonoscopia

o aspecto endoscópico da mucosa duodenal foi anormal no diagnóstico de sprue colagenosa em 17 doentes com informação disponível (Tabela 2). As anomalias das mucosas persistiram em todos os oito pacientes que apresentaram endoscopia de acompanhamento, com alterações qualitativas observadas em 6/8 (75%) casos. Apesar das anomalias endoscópicas persistentes, os casos de 6/8 (75%) e 5/8 (63%) mostraram melhoria da arquitectura villosa e redução na fibrose, respectivamente (ver secção “biópsias de seguimento”). Estes achados são indicativos de recuperação lenta e possível incompleta (irregular), que não é detectável na endoscopia e observações paralelas em doença celíaca não complicada, onde a endoscopia mostrou ter baixa sensibilidade na previsão de alterações histológicas (50-80%).Nenhum dos doentes teve ulcerações ou erosões no diagnóstico ou seguimento. O cólon teve uma aparência normal em todos os nove casos avaliados.

biopsias de acompanhamento

foi observada uma redução no colagénio subepitelial em 7 de 11 (64%) doentes com biopsias de acompanhamento do intestino delgado (0.3-3 anos após o diagnóstico de sprue colagenosa) em todos os graus de fibrose (Tabela 2, figuras 5a e b), A espessura que atinge a gama de controlo activo da doença celíaca em 5, com 1 caso cada mostrando fibrose ligeira ou sem fibrose. Observou-se melhoria em dois doentes com dieta sem glúten e em cinco doentes tratados com terapêutica imunomodulatória. A fibrose diminuída foi acompanhada por graus reduzidos de atrofia vilosa em todos os casos. Foi observada fibrose persistente em quatro doentes (Tabela 2, figuras 5c e d). Um doente recebeu uma terapêutica imunomodulatória, enquanto três estavam a fazer dieta sem glúten. O grau de atrofia vilosa melhorou em dois casos e não se observaram alterações em dois. O número de linfócitos intra-epiteliais foi bastante variável em ambas as situações e não parece estar correlacionado com a melhoria histológica (Tabela 2).