Collectin

COLLECTINS

The collectins are members of a superfamily of collagenous, calcium-dependent (C-type) lectins. A família incluía a lectina de ligação à manose (também conhecida como proteína de ligação à manose) e as proteínas A E D associadas aos surfactantes (SP-a e SP-D, respectivamente). Como parte do sistema imunológico inato, as coletinas têm um papel fundamental como primeira linha de defesa contra os microorganismos invasores. Discutiremos brevemente o papel de SP-A E SP-D nas defesas inatas dos pulmões neste capítulo. No Capítulo 2 deste texto encontra-se uma discussão mais aprofundada destas colectinas pulmonares.As colectinas pulmonares são sintetizadas por células alveolares tipo II e subconjuntos de células epiteliais bronquiolares. Tanto o SP-a como o SP-D são segregados nos espaços aéreos por células alveolares do tipo II. No entanto, as células bronquiolares não ciliadas contêm grânulos secretores contendo SP-A E SP-D, sugerindo que estas células também secretam colectinas nas vias aéreas. A unidade funcional básica das coletinas é um trímero de proteínas. Na subunidade monomérica existem quatro domínios funcionais: o domínio N-terminal rico em cisteína, um domínio de colagénio, um domínio de coiled-coil neck, e um domínio C-terminal tipo de lectina (também conhecido como domínio de reconhecimento de hidratos de carbono). A ligação selectiva das colectinas a hidratos de carbono complexos específicos é mediada pelo domínio de reconhecimento de hidratos de carbono e requer cálcio. O SP-A humano é montado como heterotrimers ou homotrimers de dois tipos de cadeia geneticamente diferentes, enquanto o SP-D é montado como homotrimers. A multimerização dos trimers influencia a afinidade de ligação e seletividade dos ligantes SP – A E SP-D. SP – a forma preferencialmente hexâmeros de unidades triméricas (6 × 3 = 18 cadeias), enquanto SP-D forma tetramers (4 × 3 = 12 cadeias).Esta associação N-terminal e a ligação cruzada das subunidades triméricas permitem a ligação entre ligandos separados espacialmente através dos domínios da lectina C-terminal, aumentando a afinidade de ligação e a especificidade.

SP-A E SP-D ligam-se a uma variedade de polissacáridos, fosfolípidos e ligantes glicolípidos. O SP-a liga-se aos polissacáridos contendo n-acetilmannosamina ou manose preferencialmente à glucose, e à dipalmatoilfosfatidilcolina lipídica surfactante. O SP-D apresenta uma ligação preferencial aos polissacáridos que contêm inositol, maltose e glucose preferencialmente à manose e ao lípido surfactante fosfatidilinositol.15 as estruturas tridimensionais triméricas e oligoméricas dão SP-A E SP-D Ordens adicionais de especificidade para antigénios de partículas e agentes patogénicos invasores. Vários domínios de reconhecimento de carboidratos no oligômero de coletina podem se ligar simultaneamente a diferentes ligantes em uma única cadeia de polissacáridos, aumentando a avidez de ligação do complexo para níveis maiores do que poderia ser alcançado pela ligação a ligantes únicos. SP-A e SP-D interagir com uma variedade de bactérias gram-negativas e gram-positivas organismos, fungos (Aspergillus fumigatus, Cryptococcus neoformans, e Candida albicans), pneumonia por Pneumocystis carinii, vários vírus respiratórios, incluindo o vírus sincicial respiratório, vírus da influenza A, e citomegalovírus, e Mycobacterium tuberculosis. SP – A E SP-D interagem com os grupos glicoconjugados e/ou lipídicos presentes em patógenos invasores e com receptores nas células hospedeiras e, através destas interacções, fornecem uma série de funções de defesa do hospedeiro. Em primeiro lugar, podem aglutinar microorganismos através da formação de pontes entre vários ligantes carboidratos na superfície celular. A lectina de ligação à manose pode levar à activação da Cascata do complemento, enquanto que a SP-a pode ligar a C1q, impedindo a formação de complexo de complemento activo. As coletinas pulmonares podem levar à opsonização através da ativação do complemento e deposição de C3 (lectina de ligação à manose) ou microorganismos diretamente opsonizados (SP-A E SP-D). A opsonização mediada pelo SP-A pode levar à estimulação da fagocitose e morte de patógenos. No entanto, alguns organismos podem aumentar a sua eficiência de infecção usando SP-A como um cavalo de Tróia para ganhar entrada nas células. O SP – A e o SP-D podem alterar a infecciosidade viral, provavelmente bloqueando a ligação do vírus aos seus receptores de superfície ou melhorando a absorção e a occisão celulares. Finalmente, o SP – A e o SP-D podem alterar a permeabilidade das membranas celulares bacterianas e fúngicas, resultando no aumento da destruição celular.16

vários receptores da superfície celular foram descritos para SP-A E SP-D, mas poucos foram caracterizados ao ponto de compreender como as interações dos receptores da colectina levam a respostas celulares. SPR-210 (receptor de proteína surfactante, 210 kd) é o receptor SP-a mais bem caracterizado. Pode ser encontrada nos seguintes países: células do tipo II e macrófagos alveolares. Os receptores C1q ligam-se à lectina de ligação à manose e ao SP-A, embora a sua presença e função nos pulmões não sejam claras. Verificou-se que o SP-a interage com o CD14 e o TLR4, sugerindo um papel do SP-a nas respostas celulares mediadas pelo LPS. Além disso, as interacções SP-a–TLR4 podem ser importantes na captação de proteína f do vírus sincicial respiratório no pulmão. Gp340 é uma proteína de ligação SP-D pertencente à família de receptores scavenger (ver mais tarde) que também pode se ligar SP-A. SP-D também tem sido mostrado para interagir com CD14 e função na modulação da libertação de citoquinas LPs-elicitada. O modo de sinalização através destes receptores e o papel do SP-A E SP-D nesta sinalização está actualmente a ser investigado.16

para além dos seus papéis na ligação aos microrganismos ou aos seus produtos, as colectinas têm várias outras actividades. Eles são anti-inflamatórios, funcionando na regulação das respostas a LPS e outros produtos microbianos, absorção de células apoptóticas, e modulação do metabolismo oxidante e expressão da metaloproteinase. As colectinas são imunomodulatórias, diminuindo as respostas proliferativas das células T e alterando a sinalização via TLRs. As colectinas são pró-inflamatórias, aumentando a migração ou a retenção de fagócitos no espaço aéreo. Finalmente, SP – A E SP-D desempenham papéis na homeostase surfactante, ajudando a regular a captação celular e metabolismo do lípido surfactante e alterando a organização espacial do lípido surfactante. Portanto, SP-A E SP-D desempenham papéis-chave nas respostas imunitárias inatas e adaptativas no pulmão.15