Combinação Insulins

indicações e utilização
NovoLog Mix 70/30 é um análogo de insulina indicado para melhorar o controlo glicémico em doentes com diabetes mellitus.Limitações importantes da utilização: nas insulinas de pré-mistura, tais como a mistura Novolog 70/30, as proporções das insulinas de acção rápida e de acção prolongada são fixas e não permitem ajustes basais versus prandial da dose.

farmacologia clínica

dose e administração

• apenas para injecção subcutânea
  tipo 1 DM: dose nos 15 minutos anteriores ao início da refeição.DM
  tipo 2: dose nos 15 minutos anteriores ou após o início de uma refeição.
• Não administrar por via intravenosa. Não utilize bombas de perfusão de insulina .
• deve ser re-suspenso imediatamente antes da utilização.
• informações Adicionais

FORMAS de DOSAGEM E pontos FORTES
Cada apresentação contém 100 Unidades de insulina aspart por mL (U-100) (3)
– 10 mL frascos
3 mL de NovoLog Mistura 70/30 FlexPen

CONTRA-indicações

• não usar durante episódios de hipoglicemia
• não utilizar em pacientes com hipersensibilidade a NovoLog Mistura 70/30 ou um de seus excipientes

AVISOS E PRECAUÇÕES

• NovoLog Mistura 70/30 não deve ser misturado com qualquer outra insulina produto.
• a hipoglicemia é o efeito adverso mais comum da terapêutica com insulina. Recomenda-se monitorização da Glucose em todos os doentes com diabetes. Qualquer alteração da dose de insulina deve ser feita com precaução e apenas sob supervisão médica.
• a insulina, particularmente quando administrada em contextos de controlo glicémico deficiente, pode causar hipocaliemia. Tenha cuidado em doentes com predisposição para hipocaliemia. Como todas as insulinas, as necessidades de NovoLog Mix 70/30 podem ser reduzidas em doentes com compromisso renal ou compromisso hepático.
• pode ocorrer alergia generalizada grave, com risco de vida, incluindo anafilaxia, com insulinas, incluindo NovoLog Mix 70/30.
• Informação adicional

reacções adversas
as reacções adversas observadas com a terapêutica com insulina incluem hipoglicemia, reacções alérgicas, reacções locais no local de injecção, lipodistrofia, erupção cutânea e prurido.Para notificar suspeitas de reacções adversas, contacte Novo Nordisk Inc. a 1-800-727-6500 ou FDA a 1-800-FDA-1088 ou www.fda.gov/medwatch informação adicional.

DRUG INTERACTIONS

• The following may increase the blood glucose lowering effect and susceptibility to hypoglycemia: oral antidiabetic products, pramlintide, ACE inhibitors, disopyramide, fibrates, fluoxetine, monoamine oxidase (MAO) inhibitors, propoxyphene, salicylates, somatostatin analog (e.g. octreotide), sulfonamide antibiotics.
• The following may reduce the blood-glucose-lowering effect: corticosteroids, niacin, danazol, diuretics, sympathomimetic agents (e.g., epinefrina, salbutamol, terbutalina), isoniazida, derivados das fenotiazinas, somatropina, hormonas tiroideias, estrogénios, progestogénios (p.ex., nos contraceptivos orais), antipsicóticos atípicos. Os Beta-bloqueadores, clonidina, sais de lítio e bebidas alcoólicas tanto podem potenciar como atenuar o efeito hipoglicemiante da insulina.
• a pentamidina pode causar hipoglicemia, a qual pode ser seguida por hiperglicemia.
• os sinais de hipoglicemia podem estar reduzidos ou ausentes em doentes a tomar medicamentos simpaticolíticos, tais como beta-bloqueadores, clonidina, guanetidina e reserpina.

como é fornecido/armazenamento e manuseamento

dose e administração

dose
NovoLog Mix 70/30 é um análogo da insulina com início de acção mais cedo e duração intermédia da acção em comparação com a pré-mistura basal de insulina humana. A adição de protamina à insulina de acção rápida analógica de aspártico (NovoLog) resulta numa actividade de insulina de acção curta de 30% e longa de 70%. NovoLog Mix 70 / 30 é normalmente administrado duas vezes por dia (com cada dose destinada a cobrir 2 refeições ou uma refeição e um lanche). A dose de NovoLog Mix 70/30 deve ser individualizada. A receita escrita para NovoLog Mix 70/30 deve incluir o nome completo, para evitar confusão com NovoLog (insulina aspártico) e Novolin 70/30 (pré-mistura humana).NovoLog Mix 70 / 30 deve ter um aspecto uniformemente branco e turvo. Não o utilize se estiver límpido ou se contiver partículas sólidas. NovoLog Mix 70/30 não deve ser utilizado após a data de validade impressa. NovoLog Mix 70 / 30 deve ser administrado por injecção subcutânea na região abdominal, nádegas, coxa ou braço. NovoLog Mix 70 / 30 tem um início de acção mais rápido do que a insulina humana pré-mistura 70 / 30 e deve ser administrada 15 minutos antes do início da refeição em doentes com diabetes tipo 1. Nos doentes com diabetes tipo 2, a administração deve ocorrer 15 minutos antes ou após o início da refeição. Os locais de injecção devem ser alternados dentro da mesma região para reduzir o risco de lipodistrofia. Tal como acontece com todas as insulinas, a duração de acção pode variar de acordo com a dose, o local da injecção, o fluxo sanguíneo, a temperatura e o nível de actividade física.NovoLog Mix 70 / 30 não deve ser administrado por via intravenosa ou utilizado em bombas de perfusão de insulina. Os regimes posológicos de NovoLog Mix 70/30 irão variar entre os doentes e devem ser determinados pelo profissional de saúde familiarizado com os objectivos de tratamento de glucose recomendados pelo doente, necessidades metabólicas, hábitos alimentares e outras variáveis de estilo de vida.NovoLog Mix 70 / 30 é uma suspensão que deve ser inspeccionada visualmente e re-suspendida imediatamente antes da utilização. O frasco para injectáveis de NovoLog Mix 70 / 30 deve ser rolado suavemente com as mãos numa posição horizontal 10 vezes para o misturar. O procedimento de rolamento deve ser repetido até a suspensão ter um aspecto uniformemente branco e turvo. Injecte imediatamente. A insulina é mais fácil de ressuspender quando se encontra à temperatura ambiente.

a mistura de NovoLog 70 / 30 FlexPen deve ser enrolada 10 vezes suavemente entre as mãos, numa posição horizontal. Em seguida, vire a NovoLog Mix 70 / 30 FlexPen de cabeça para baixo de modo a que a esfera de vidro se desloque de uma extremidade do reservatório para a outra. Faz isto pelo menos 10 vezes. O procedimento de rolamento e viragem deve ser repetido até a suspensão ter um aspecto uniformemente branco e turvo. Injecte imediatamente. Antes de cada subseqüente injeção, rode o descartáveis NovoLog Mistura 70/30 FlexPen de cabeça para baixo, de modo que a bola de vidro se move a partir de uma extremidade do reservatório para o outro, pelo menos, 10 vezes e até a suspensão aparece um aspecto uniformemente branco e turvo. Injecte imediatamente.

advertências e precauções

Administração
os componentes de curta e longa acção das misturas de insulina, incluindo a mistura de NovoLog 70 / 30, não podem ser titulados de forma independente. Uma vez que NovoLog Mix 70 / 30 tem actividade farmacodinâmica máxima entre 1-4 horas após a injecção, deve ser administrado nos 15 minutos que se seguem ao início da refeição. A dose de insulina necessária para fornecer um controlo glicémico adequado para uma das refeições pode resultar em hiper ou hipoglicemia para a outra refeição. O perfil farmacodinâmico pode também ser inadequado para doentes que necessitam de refeições mais frequentes.

NovoLog Mix 70/30 não deve ser misturado com qualquer outra insulina.NovoLog Mix 70/30 não deve ser utilizado por via intravenosa .NovoLog Mix 70 / 30 não deve ser utilizado em bombas de perfusão de insulina .Recomenda-se monitorização da Glucose em todos os doentes com diabetes . Qualquer alteração da dose de insulina deve ser feita com precaução e apenas sob supervisão médica. A mudança de uma insulina para outra ou a alteração da concentração de insulina pode resultar na necessidade de uma alteração da dose. Mudanças também podem ser necessárias durante a doença, estresse emocional e outro estresse fisiológico, além de alterações nas refeições e Exercício.Os perfis farmacocinético e farmacodinâmico de todas as insulinas podem ser alterados pelo local de administração e pelo grau de vascularização do local. Fumar, temperatura e Exercício contribuem para variações no fluxo sanguíneo e absorção de insulina. Estes e outros factores contribuem para a variabilidade inter e intra – doente. As agulhas e a mixagem NovoLog 70 / 30 FlexPen não devem ser partilhadas .A hipoglicemia é o efeito adverso mais comum da terapêutica com insulina, incluindo NovoLog Mix 70/30. A hipoglicemia grave pode levar a inconsciência e/ou convulsões e pode resultar em comprometimento temporário ou permanente da função cerebral ou mesmo morte. Nos ensaios clínicos com insulina, incluindo os ensaios com NovoLog Mix 70/30, foi observada hipoglicemia grave que requer a assistência de outra pessoa e/ou perfusão parentérica de glucose ou administração de glucagon.

o momento da hipoglicemia pode reflectir o perfil de tempo de acção da formulação de insulina. Outros fatores, tais como mudanças na ingestão alimentar (por exemplo, quantidade de alimentos ou momento das refeições), local de injecção, exercício e medicação concomitante podem também alterar o risco de hipoglicemia . Tal como acontece com todas as insulinas, tenha cuidado em doentes com hipoglicemia sem conhecimento e em doentes que possam estar predispostos à hipoglicemia (por exemplo, doentes em jejum ou com ingestão errática de alimentos). A capacidade de concentração e reação do paciente pode ser prejudicada como resultado da hipoglicemia. Este facto pode representar um risco em situações nas quais estas capacidades são especialmente importantes, tais como conduzir ou utilizar máquinas.

mudanças rápidas nos níveis de glicose sérica podem induzir sintomas de hipoglicemia em pessoas com diabetes, independentemente do valor da glicose. Os sintomas de alerta precoce da hipoglicemia podem ser diferentes ou menos pronunciados em certas condições, tais como diabetes de longa duração, neuropatia diabética, uso de medicamentos tais como beta-bloqueadores, ou intensificação do controlo da diabetes .

Hipocalemia
Todos insulina produtos, incluindo NovoLog Mistura 70/30, causar uma mudança em potássio do extracelular para o intracelular espaço, levando, possivelmente, a hipocalemia, que, se não tratada, pode causar paralisia respiratória, arritmia ventricular e a morte. Tome precaução em doentes que possam estar em risco de hipocaliemia (p. ex. doentes a tomar medicamentos que diminuem o potássio ou doentes a tomar medicamentos sensíveis às concentrações de potássio).Não foram realizados estudos clínicos ou farmacológicos com NovoLog Mix 70/30 em doentes diabéticos com vários graus de compromisso renal . Tal como acontece com outras insulinas, os requisitos para a mistura de NovoLog 70 / 30 podem ser reduzidos em doentes com compromisso renal .Não foram realizados estudos clínicos ou farmacológicos com NovoLog Mix 70/30 em doentes diabéticos com vários graus de compromisso hepático . Tal como acontece com outras insulinas, os requisitos para NovoLog Mix 70/30 podem ser reduzidos em doentes com compromisso hepático .

reacções alérgicas e de hipersensibilidade
reacções locais-tal como acontece com outra terapêutica com insulina, os doentes podem ter reacções tais como eritema, edema ou prurido no local da injecção de NovoLog Mix 70/30. De um modo geral, estas reacções desaparecem após alguns dias ou algumas semanas, mas em algumas ocasiões pode requerer a interrupção do tratamento com NovoLog Mix 70 / 30. Em alguns casos, estas reacções podem estar relacionadas com a molécula de insulina, outros componentes da preparação de insulina incluindo protamina e cresol, componentes de agentes de limpeza da pele ou técnicas de injecção. Foram notificadas reacções localizadas e mialgias generalizadas com o uso de cresol como excipiente injectável.Reacções sistémicas – menos frequentes, mas potencialmente mais graves, é uma alergia generalizada à insulina, que pode causar erupção cutânea (incluindo prurido) em todo o corpo, dificuldade em respirar, pieira, redução da pressão arterial, pulso rápido ou sudação. Casos graves de alergia generalizada, incluindo reacção anafiláctica, podem pôr em risco a vida.A produção de anticorpos

a produção de anticorpos
de anticorpos anti-insulínicos específicos, bem como de anticorpos anti-insulínicos de reacção cruzada, foram monitorizados num ensaio comparador aberto de 3 meses, bem como num ensaio de extensão a longo prazo. As alterações nos anticorpos reactivos cruzados foram mais frequentes após a mistura de NovoLog 70 / 30 do que com Novolin 70 / 30, mas estas alterações não se correlacionaram com a alteração da HbA1c ou com o aumento da dose de insulina. O significado clínico destes anticorpos não foi estabelecido. Os anticorpos não aumentaram ainda mais após exposição a longo prazo (>6 meses) a NovoLog Mix 70/30.Reacções adversas

reacções adversas
experiência nos ensaios clínicos

os ensaios clínicos são realizados com desenhos muito diferentes, pelo que as taxas de reacções adversas notificadas num ensaio clínico podem não ser facilmente comparadas com as taxas notificadas noutro ensaio clínico e podem não reflectir as taxas efectivamente observadas na prática clínica.

a hipoglicemia é a reacção adversa mais frequentemente observada nos doentes que utilizam insulina, incluindo NovoLog Mix 70/30. NovoLog Mix 70/30 não deve ser usado durante episódios de hipoglicemia.

a iniciação com insulina e a intensificação do controlo da glucose
a intensificação ou melhoria rápida do controlo da glucose tem sido associada a uma perturbação transitória e reversível da refracção oftalmológica, ao agravamento da retinopatia diabética e à neuropatia periférica dolorosa aguda. No entanto, o controlo a longo prazo da glicemia diminui o risco de retinopatia diabética e neuropatia.

lipodistrofia
a utilização prolongada de insulina, incluindo a mistura de NovoLog 70 / 30, Pode provocar lipodistrofia no local de injecções repetidas de insulina. Lipodistrofia inclui lipohipertrofia (espessamento do tecido adiposo) e lipoatrofia (desbaste do tecido adiposo), podendo afectar a absorção da insulina. Alternar os locais de injecção de insulina na mesma região para reduzir o risco de lipodistrofia. Pode ocorrer aumento de peso

com algumas terapêuticas de insulina, incluindo NovoLog Mix 70 / 30, e tem sido atribuído aos efeitos anabólicos da insulina e à diminuição da glicosúria.

Edema periférico
a insulina pode causar retenção de sódio e edema, particularmente se um prévio controlo metabólico deficiente é melhorado por uma terapêutica com insulina intensa.

farmacologia clínica

mecanismo de Acção
a actividade primária de NovoLog Mix 70/30 é a regulação do metabolismo da glucose. As insulinas, incluindo a mistura de NovoLog 70 / 30, ligam-se aos receptores de insulina dos músculos, fígado e células de gordura e diminuem a glucose sanguínea, facilitando a captação celular de glucose e inibindo simultaneamente a saída de glucose do fígado.

farmacodinâmica
NovoLog Mix 70/30 tem um início de acção mais precoce do que a pré-mistura humana 70/30 em estudos com voluntários normais e doentes com diabetes. O início da acção situa-se entre 10-20 minutos para a mistura NovoLog 70/30 em comparação com 30 minutos para a mistura Novolin 70/30. A média ± DP do tempo até ao Pico de actividade de NovoLog Mix 70/30 é de 2, 4 h ± 0, 8 h em comparação com 4, 2 h ± 0, 4 H para Novolin 70/30. A duração de acção pode ser tão longa quanto 24 horas a farmacocinética de

a substituição única do aminoácido prolina pelo ácido aspártico na posição B28 na insulina aspártico (NovoLog) reduz a tendência da molécula para formar hexâmeros, tal como observado com a insulina humana regular. As características de absorção rápida de NovoLog são mantidas pela NovoLog Mix 70/30. A insulina aspártico no componente solúvel de NovoLog Mix 70 / 30 é absorvida mais rapidamente a partir da camada subcutânea do que a insulina humana regular. Os restantes 70% encontram-se na forma cristalina como insulina aspártico protamina, que tem um perfil de absorção prolongado após injecção subcutânea.

biodisponibilidade e absorção – a biodisponibilidade relativa de NovoLog Mix 70/30 comparativamente com NovoLog e Novolin 70/30 indica que as insulinas são absorvidas de forma semelhante. Nos estudos de Clamp euglicémico em voluntários saudáveis (n=23) após a administração de NovoLog Mix 70/30 (0, 2 U/kg), foi atingida uma concentração sérica máxima média (Cmax) de 23, 4 ± 5, 3 mU/L após 60 minutos. A semi-vida média (t1/2) de NovoLog Mix 70 / 30 foi de cerca de 8 a 9 horas. Os níveis séricos de insulina voltaram aos valores basais 15 a 18 horas após uma dose subcutânea de NovoLog Mix 70 / 30. Foram observados dados semelhantes num estudo separado por Clamp euglicémico em voluntários saudáveis (n=24) após a administração de NovoLog Mix 70/30 (0, 3 U/kg). Foi atingida uma Cmax de 61, 3 ± 20, 1 mU/L após 85 minutos. Os níveis séricos de insulina voltaram aos valores basais 12 horas após uma dose subcutânea.

A Cmax e a área sob a insulina concentração de tempo de curva (AUC) após a administração de NovoLog Mistura 70/30 foi de aproximadamente 20% maior do que aqueles após a administração de Novolin 70/30

Distribuição e Eliminação – NovoLog tem uma baixa ligação a proteínas plasmáticas, de 0 a 9%, semelhante a insulina regular humana. Após administração subcutânea em voluntários saudáveis do sexo masculino (n=24), NovoLog foi eliminado mais rapidamente do que a insulina humana regular, com uma semi-vida média aparente de 81 minutos, em comparação com 141 minutos para a insulina humana regular.Não foi estudado o efeito do sexo, idade, obesidade, origem étnica, insuficiência renal e hepática, gravidez ou tabagismo na farmacodinâmica e farmacocinética de NovoLog Mix 70/30.

como é fornecido/armazenamento e manuseamento
como é fornecido
NovoLog Mix 70/30 está disponível nas seguintes apresentações: cada apresentação contém 100 unidades de insulina aspártico por mL (U-100).

10 mL frascos – NDC 0169-3685-12
3 mL NovoLog Mistura 70/30 FlexPen – NDC 0169-3696-19

NovoLog Mistura 70/30 frascos e NovoLog Mistura 70/30 FlexPen são livre de látex.

a conservação recomendada
NovoLog Mix 70/30 não utilizada deve ser conservada no frigorífico entre 2°C e 8°C (36°F a 46°F). Não conservar no congelador ou junto ao frigorífico. Não congelar NovoLog Mix 70/30 ou utilizar NovoLog Mix 70/30 se tiver sido congelado.Frascos para injectáveis

: após utilização inicial, o frasco para injectáveis pode ser mantido a temperaturas inferiores a 30°C (86°F) até 28 dias, mas não deve ser exposto ao calor excessivo ou à luz solar. Os frascos para injectáveis abertos podem ser refrigerados. Os frascos para injectáveis não cortados podem ser utilizados até à data de validade impressa no rótulo, se forem conservados no frigorífico. Manter os frascos para injectáveis não utilizados dentro da embalagem exterior para que fiquem limpos e protegidos da luz.

NovoLog Mistura 70/30 FlexPen: uma Vez que um NovoLog Mistura 70/30 FlexPen é puncionada, deve ser mantido em temperatura abaixo de 30°C (86°F) por até 14 dias, mas não devem ser expostas ao calor excessivo ou à luz solar. A mistura de NovoLog 70 / 30 FlexPen em uso não deve ser conservada no frigorífico. Mantenha a mistura de NovoLog descartável 70 / 30 FlexPen longe do calor directo e da luz solar. Uma mistura NovoLog 70 / 30 FlexPen não truncada pode ser utilizada até à data de validade impressa no rótulo, se for conservada no frigorífico. Manter dentro da embalagem toda a mistura de NovoLog 70 / 30 FlexPen não utilizada, de modo a manter-se limpa e protegida da luz.

Estas condições de armazenamento são resumidas na tabela a seguir