Como os ratos estão ajudando a personalizar o tratamento do câncer

a imunoterapia representa uma das próximas fronteiras do tratamento do câncer. Utilizado pela primeira vez contra o linfoma e o cancro da mama, a imunoterapia está agora a ser utilizada e testada contra uma vasta gama de outros tipos de cancro.

no entanto, muitos obstáculos ainda devem ser superados antes da imunoterapia estar com a quimioterapia, radioterapia e cirurgia como um pilar principal do tratamento do câncer. Precisamos descobrir por que a imunoterapia é eficaz em apenas 20% a 30% dos pacientes. Temos de perceber porque é que procedimentos como a terapia CAR-T, que reprogramam as células imunitárias de um indivíduo para localizar e matar o cancro, podem causar efeitos secundários graves e ocasionalmente fatais. E precisamos de maneiras de determinar quais combinações de imunoterapia e quimioterapia ou radioterapia são melhores para cada indivíduo com câncer.

complicar estas questões é o fato de que o sistema imunológico e câncer são ambos altamente específicos para cada indivíduo. Na verdade, duas pessoas com tumores aparentemente semelhantes crescendo na mesma parte do corpo pode experimentar resultados muito diferentes do tratamento.

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uma das melhores maneiras de explorar estas diferenças é estudá-las em ratos.

os ratinhos às vezes são culpados de decepções na pesquisa do câncer, como quando os tratamentos que eram promissores em estudos no ratinho fazem mal em ensaios clínicos. No entanto, à medida que aprendemos mais sobre as complexas interações entre o câncer e o sistema imunológico, a necessidade cresceu para modelos simples que permitem a pesquisa de um conjunto limitado de fatores em um ambiente controlado. Os estudos em ratinhos podem ser um predictor valioso do sucesso clínico, desde que os modelos de ratinho evoluam com a ciência.

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os ratinhos Xenogéneos são ratinhos nos quais foi implantado um tumor humano. Estes ratos têm sido uma ferramenta valiosa na pesquisa de câncer por mais de uma década. Mas a sua utilidade na imunoterapia é limitada. Para um tumor humano se enraizar e crescer em um rato, o sistema imunológico do animal deve ser desativado para que ele não reconheça o tumor implantado como estranho e rejeitá-lo. Enquanto isso funciona bem para testar quimioterapias, uma imunoterapia não pode ser testada em um rato sem sistema imunológico.

Felizmente, os pesquisadores desenvolveram formas de introduzir componentes do sistema imunológico humano em ratos geneticamente modificados para não ter sistema imunológico próprio. Estes chamados ratos humanizados não rejeitam um tumor humano e, com um sistema imunológico no lugar, responderão à imunoterapia.

quando implantado com um tumor removido de um paciente, os ratos humanizados são, em muitos aspectos, stand-ins para essa pessoa. Chamados xenografts derivados de pacientes, estes animais podem provar modelos mais realistas do que os ratos implantados com as células cancerígenas padronizadas e cultivadas em pratos que têm sido tradicionalmente utilizados para a pesquisa clínica.

em teoria, ratos humanizados poderiam ser usados para fornecer cuidados verdadeiramente personalizados com o câncer. Cada paciente poderia um dia ter seu tumor implantado em vários ratos humanizados, que seriam então tratados com várias combinações de quimioterapia e imunoterapia para determinar o mais eficaz.

na prática, porém, a maioria dos pacientes não terá tempo ou dinheiro para seguir tal estratégia. Em vez disso, os investigadores estão a criar centenas de linhas tumorais em ratos humanizados que capturam o máximo possível da diversidade genética de cancros humanos. Uma vez que os genes de um câncer são a chave para determinar se ele vai responder a uma determinada droga, testar um único tratamento ou combinação de tratamentos nestes ratos deve fornecer dados valiosos sobre quais medicamentos irão funcionar para que pacientes. Anuncia uma era de ferramentas de precisão.

minha empresa, Charles River Laboratories, já está testando imunoterapias de câncer contra tumores de mais de 550 pacientes que foram transplantados em linhas de ratos humanizados. Estes estudos nos permitirão ver diferenças sutis na eficácia, efeitos colaterais e respostas de dose que são causadas pelas diferentes mutações subjacentes a esses tumores e como eles interagem com o sistema imunológico humano. Eles vão nos ajudar a aperfeiçoar a terapia CAR-T e outras abordagens que dependem do sistema imunológico e identificar marcadores genéticos que indicam a susceptibilidade de um câncer a um tratamento particular.

ratos humanizados irão aumentar a taxa de sucesso das drogas em ensaios em seres humanos, diminuir o custo de trazer novos medicamentos para o mercado, e expandir o arsenal de armas que os médicos podem usar contra o câncer. Eles também vão dar aos médicos melhores informações sobre quais armas escolher quando confrontados com um inimigo particular, aumentando as chances dos pacientes de vencer o câncer.

o moonshot do câncer nacional reconheceu a promessa de imunoterapia e os desafios que enfrenta, tornando-o uma das 10 prioridades para o avanço nos próximos cinco anos. “Os tratamentos atuais de imunoterapia representam apenas a ponta do iceberg do que é possível”, escreveu o painel blue ribbon do moonshot em setembro, “e estudos humanos usando tecnologias recém-desenvolvidas e de ponta são fundamentais para novos avanços.”

não há dúvida de que os estudos humanos serão essenciais para o progresso da imunoterapia. Mas os ratos também merecem um lugar na agenda de pesquisa de imunoterapia.

Aidan Synnott é o Diretor Executivo da discovery oncology no Charles River Laboratories, onde ele supervisiona os locais de serviços de oncologia da empresa.