Congênita Estacionária Cegueira Noturna (CSNB)

a cegueira noturna estacionária congênita (CSNB) é reconhecida pelos seguintes códigos, de acordo com a nomenclatura internacional de classificação de doenças (ICD).

CID-10

53.63 Congênita Estacionária Cegueira Noturna (CSNB)

Doença

CSNB é uma coleção heterogênea de doenças genéticas raras que afectam fotorreceptores, a retina do pigmento do epitélio (RPE), ou bipolar células. Geralmente, os indivíduos afetados apresentam dificuldades visuais escuras não-progressivas ou dim-light (nyctalopia) a partir do nascimento.

a CSNB classicamente foi categorizada em aqueles com o aspecto normal fundi e aqueles com alterações na retina (Figura 1). O CNSB sem anormalidades do fundo pode ser subdividido em duas categorias baseadas em resultados do eletroretinograma (ERG): 1) Tipo de Riggs e 2) Schubert-Bornstein que podem ser subdivididos em subtipos completos (cCSNB) e incompletos (iCSNB). a cCSNB é caracterizada por um defeito que se localiza nas células bipolares, levando a uma disfunção na transmissão através das células bipolares, o que é evidenciado pela falta da onda b no ERG Escocês. Na iCSNB, o defeito é localizado para a sinapse do fotorreceptor, levando à alteração da sinalização tanto para as células bipolares como para fora delas, o que é ilustrado por uma resposta diminuída mas registável do rod ERG. Fundus albipunctatus e doença de Oguchi são duas entidades dentro da CSNB que estão associadas aos achados da fundus. Os resultados clínicos e ERG específicos (Ver diagnóstico clínico) em cada subtipo podem ser explicados especificamente pela mutação genética e pela sua relação com a cascata de fototransdução (Figura 2)(Figura 3).

Figura 1. Categorias do CSNB

a etiologia

a investigação actual implicou numerosas mutações genéticas que afectaram principalmente 17 genes diferentes envolvidos na fototransdução e na transmissão pós-fototransdução (Quadro 1). Os quatro subtipos da CSNB têm diferentes defeitos genéticos que correspondem a uma disfunção ERG específica. As mutações conhecidas associadas à Schubert-Bornschein completa incluem uma mutação associada a X no gene NYX e mutações autossómicas recessivas nos genes GRM6, TRPM1, GPR179 ou LRIT3 que são expressas nos dendritos das células bipolares. A maioria dos casos de Schubert-Bornschein incompletos são secundários a uma mutação associada a X de CACNA1F ou CABP4. As mutações conhecidas para a CSNB Tipo Riggs incluem mutações autossómicas dominantes na GNAT1 e na PDE6B que estão envolvidas na fototransdução da rod. Recentemente, uma mutação recessiva autossómica na SCL24A1 causou CSNB Tipo Riggs. Fundus albipunctatus é causada por uma mutação recessiva autossómica do gene RDH5 que está envolvido na reciclagem de retinóides. Por último, a doença de Oguchi está associada a uma mutação recessiva autossómica no gene GRK1 ou SAG.

Patologia Geral

Figura 2. Localização de produtos de mutações genéticas conhecidas por causar CSNB. RPE = pigmento retinal epitélio.

a CSNB é uma doença da retina que afeta o processamento de sinais no interior dos fotorreceptores rod, a reciclagem de retinóides no RPE e a transmissão de sinais através das células bipolares (Figura 2). Foram encontrados dezassete genes com mais de 360 mutações e 670 alelos associados à CSNB (Figura 3).

Prevenção Primária

actualmente não existem medidas preventivas para esta doença.

diagnóstico

uma história pessoal e familiar detalhada de cegueira nocturna e/ou diminuição da visão deve ser desencadeada. Classicamente, pensava-se que os doentes com CSNB apresentavam nyctalopia desde o nascimento, embora evidências recentes indiquem que nem todos os doentes estão cientes da sua disfunção da visão nocturna. Numa revisão de crianças com iCSNB, apenas 54% dos doentes apresentaram nyctalopia, pelo que é importante que os médicos não “excluam” a CSNB do diferencial se não houver queixa de nyctalopia.

exame Físico

Figura 3. Esquema de proteínas envolvidas na fototransdução que podem causar CSNB. As proteínas cuja disfunção pode causar CSNB estão marcadas em vermelho. RPE = pigmento retinal epitélio; GMPC = monofosfato de guanosina cíclico

os doentes devem ser submetidos a um exame oftálmico completo, incluindo um exame do fundo dilatado para avaliar a cegueira nocturna congénita com anomalias do fundo. A acuidade Visual é tipicamente reduzida com uma mediana de 20/40 em cCSNB e 20/60 em iCSNB. Além disso, testes formais de visão colorida deve ser realizada como uma pequena minoria de pacientes com cCSNB terá disfunção com visão colorida. Em Riggs-Type e Schubert Bornschein CSNB o fundus é normal além de alterações míopes que são comumente encontrados.

sinais & sintomas

doentes com CSNB podem queixar-se de visão nocturna fraca ou fraca. Estes sintomas são muitas vezes subjectivos e podem não ser apreciados por aqueles que vivem em áreas urbanas bem iluminadas. Fotofobia é uma queixa comum, especialmente em condições de luz brilhante. Os pacientes também podem apresentar miopia, estrabismo e nistagmo. As gravações dos movimentos oculares em pacientes com CSNB revelam um nistagmo pendular predominantemente desconjugado de pequena amplitude, alta frequência e direção oblíqua.

Fundus albipunctatus e doença de Oguchi são duas entidades dentro da CSNB que estão associadas aos achados da fundus. Os doentes com fundus albipunctatus demonstram pontos amarelos-brancos dispersos no pólo posterior (sparring the macula) que se estendem até à periferia média. Estes pontos podem desaparecer ao longo do tempo, embora sejam tipicamente estáveis. Presume-se que contêm precursores da retina de 11 cis (retinóides) e que existem desde o complexo de membrana RPE/Bruch até a camada nuclear exterior. Aqueles com a doença de Oguchi demonstram o fenômeno Mizuo-Nakamura no qual o fundus é normal no estado de adaptação escura, mas tem um brilho amarelo iridescente (dourado) após a exposição à luz. O mecanismo subjacente a este processo não é actualmente bem compreendido.

o diagnóstico clínico

a Electrorretinografia (ERG) é o teste auxiliar mais valioso em subtipos distintivos da CSNB. Os tipos de Riggs CSNB e Schubert-Bornstein CSNB têm rastreamentos patognomônicos de campo completo ERG que são usados para distinguir as duas entidades (Figura 4). Para uma descrição mais detalhada da fisiologia do ERG, consulte o seguinte artigo (ERG).

Figura 4. Ondas erg Scotopic da CSNB.

o subtipo de Riggs está associado à disfunção do fotorreceptor que apresenta uma perda selectiva da função da haste. O ERG scotopic dim flash é plano, enquanto o ERG scotopic flash forte mostra uma diminuição da amplitude de onda A e onda b que está em contradistincção ao Schubert-Bornstein, que demonstra uma onda a normal. O ERG fotópico permanece normal, indicando a função do cone preservado.

o subtipo de Schubert-Bornstein está associado à disfunção celular bipolar. O ERG reflecte a disfunção na sinalização entre os fotorreceptores e as células bipolares ou um defeito na transmissão pós-fototransdução. O padrão mais comum observado é um ERG scotopic eletronegativo, caracterizado por uma onda a normal (como fototransdução nos fotorreceptores da haste ainda é funcional), mas uma onda b reduzida (devido à disfunção da transmissão bipolar).

a forma completa de Schubert-Bornstain está associada à disfunção da via bipolar. O ERG fotópico geralmente exibe uma onda a normal, mas com um cavado ampliado e uma onda B acentuadamente crescente com perda de potenciais oscilatórios. Um estímulo de resposta longa pode ser usado para confirmar o diagnóstico: a via ON mostra o ERG negativo característico enquanto a via OFF é normal. A forma incompleta da CSNB está associada com a disfunção da via ON e OFF. O sinal erg dim-flash escocês está presente, mas a amplitude da onda a é diminuída, enquanto o ERG flash brilhante mostra uma forma de onda eletronegativa. A resposta fotópica é mais severamente afetada em comparação com a forma completa: o sinal erg cintilante é atrasado e muitas vezes exibe um pico bifid. A diferença deve-se à função residual da haste.

Fundus albipunctatus tem um traçamento ERG de campo completo semelhante aos com o tipo de Riggs CSNB embora haja muitas vezes alguma onda a detectável com flash erg scotopic dim. Curiosamente com adaptação escura prolongada as ERGs scotopic normalizam frequentemente. A doença de Oguchi também tem um traçamento de campo completo do ERG semelhante ao tipo de Riggs CSNB, embora com melhores respostas flash rod para adaptação escura prolongada (1-2 horas) semelhante ao Fundus Albipunctatus.

procedimentos diagnósticos

ERG desempenha um papel fundamental no diagnóstico da CSNB. Como descrito anteriormente, o ERG é crucial para distinguir os quatro subtipos do CSNB e também ajuda na distinção entre cCSNB e iCSNB.

a tomografia de coerência óptica (OCT) pode ser útil na avaliação da doença de Fundus albipunctatus e Oguchi. No Fundus albipunctatus há depósitos hiperrefletivos no RPE que se estendem até a camada nuclear externa que correspondem aos pontos visualizados no exame fundus. Estudos da OCT na doença de Oguchi sugerem que o brilho é devido a uma acumulação de material (presumivelmente rhodopsin) nos segmentos exteriores da haste.

Fundus autofluorescence typically demonstrates a decreased background autofluoresence which is consistent with a disfunctional retinoid cycle.

teste laboratorial

uma vez que o subtipo específico de CSNB tenha sido elucidado com base em resultados clínicos e ERG, pode obter-se teste genético selectivo.

diagnóstico diferencial

retinite pigmentosa, distrofia progressiva do cone rod-cone, cegueira nocturna adquirida (tipicamente deficiência em vitamina A) e albscens punctata retinite (mimics Fundus albipunctatus).

em comparação com a CSNB, que não é propressiva, a retinite albescência punctata é progressiva e conduz à deterioração gradual dos sintomas, do ERG e dos campos visuais.

o diagnóstico incorrecto é muito frequente e os doentes são normalmente diagnosticados com estrabismo, miopia ou nistagmo motor congénito antes de a CSNB ser eventualmente diagnosticada.

Gestão

actualmente não existem tratamentos para a CSNB. No entanto, um pequeno estudo prospectivo não randomizado de sete doentes com fundus albipunctatus (defeito no gene RDH5) tratados com doses orais elevadas de 9-CIS-beta-caroteno demonstrou uma melhoria no campo visual e nos testes de ERG. A substituição do fotorreceptor por transplantação e terapia genética são modalidades sob investigação que podem ser mudanças de paradigma na gestão da CSNB.

prognóstico

Geralmente, o curso clínico dos doentes com CSNB não se altera ao longo do tempo. O seguimento mais longo documentado na literatura é um paciente que foi seguido por 38 anos. É necessária uma acumulação adicional da data clínica para estabelecer os factores de prognóstico para a CSNB.

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1. 1.00 1.01 1.02 1.03 1.04 1.05 1.06 1.07 1.08 1.09 1.10 1.11 Baldwin, A. N., Robson, A. G., Moore, A. T., & Duncan, J. L. (2018). Ryans retina (pp. 1006-1017) (A. P. Schachat, Ed.). Edinburgh: Elsevier.
2. Schubert G, and Bornschein H: Analysis of the human electroretinogram. Ophthalmologica 1952; 123: pp. 396-413
3. Riggs LA: Electroretinography in cases of night blindness. Am J Ophthalmol 1954; 38: pp. 70-78
4. 4.0 4.1 4.2 Miyake, Y, Yagasaki K, Horiguchi M, et al: Congênita estacionária cegueira noturna com negativo electroretinogram: uma nova classificação. Arch Ophthalmol 1986; 104: pp. 1013-1020
5. 5.0 5.1 5.2 5.3 Bijveld MM, Florijn RJ, Bergen AA, et al: genótipo e fenótipo de 101 doentes neerlandeses com cegueira nocturna estacionária congénita. Ophthalmology 2013; 120: pp. 2072-2081
6. Zeitz C, Robson AG, and Audo i: Congenital stationary night blindness: an analysis and update of genótipo-phenotype correlations and pathogenic mechanisms. Prog Retin Eye Res 2015; 45: pp. 58-110
7. Dryja TP: Molecular genetics of Oguchi disease, fundus albipunctatus, and other forms of stationary night blindness: LVII Edward Jackson Memorial Lecture. Am J Ophthalmol 2000; 130: pp. 547-563
8. Riazuddin SA, Shahzadi a, Zeitz C, et al: uma mutação no SLC24A1 implicada na cegueira estacionária congénita autossómica-recessiva. Am J Hum Genet 2010; 87: pp. 523-531
9. Yamamoto h, Simon a, Eriksson U, et al: Mutations in the gene encoding 11- . Nat Genet 1999; 22: pp. 188-191
10. Yamamoto S, Sippel KC, Berson EL, et al: Defectes in the rhodopsin kinase gene in the Oguchi form of stationary night blindness. Nat Genet 1997; 15: pp. 175-178
11. Fuchs S, Nakazawa M, Maw M, et al.: Uma deleção homozigótica de um par de bases no gene da arrestina é uma causa frequente da doença de Oguchi em Japonês. Nat Genet 1995; 10: pp. 360-362
12. 12.0 12.1 Miraldi utz V, Pfeifer W, Longmuir SQ, Olson RJ, Wang K, Drak AV. Apresentação da cegueira nocturna congénita em crianças associada à TRPM1. JAMA Ophthalmol. 2018;136(4):389-398.
13. 13, 0 13, 1 Serguniotis PI, Robson AG, Li Z, et al: Um estudo fenotípico de cegueira nocturna estacionária congénita (CSNB) associado a mutações no gene GRM6. Acta Ophthalmol 2011; 90: pp. e192-7
14. Sekiya K, Nakazawa M, Ohguro H, et al: alterações do fundo a longo prazo devido ao fundus albipunctatus associado a mutações no gene RDH5. Arch Ophthalmol 2003; 121: pp. 1057-1059
15. 15.0 15.1 Querques G, Carrillo, P, Querques L, et al: óptico de Alta definição coerência tomográfica visualização do fotorreceptor e a camada da retina manchas no fundo albipunctatus associados com cone de distrofia. Arch Ophthalmol 2009; 127: pp. 703-706
16. Cideciyan AV, Haeseleer F, Fariss RN, et al: rod and cone visual cycle consequences of a null mutation in the 11 -. Vis Neurosci 2000; 17: pp. 667-678
17. Carr RE, e Gouras P: doença de Oguchi. Arch Ophthalmol 1965; 73: pp. 646-656
18. Genead MA, Fishman GA, e Lindeman M: Espectral de domínio óptico tomografia de coerência e fundo autofluorescence características em pacientes com fundo albipunctatus e retinite punctata albescens. Ophthalmic Genet 2010; 31: pp. 66-72
19. Hashimoto H, and Kishi S: Shortening of the rod outer segment in Oguchi disease. Graefes Arco Clin Exp Ophthalmol 2009; 247: pp. 1561-1563
20. Rotenstreich Y, Harats D, Shaish A, et al.: Tratamento de uma distrofia da retina, fundus albipunctatus, com 9-cis-{beta}-caroteno por via oral. Br J Ophthalmol 2010; 94: pp. 616-621
21. Kurata K, Hosono K, Hotta Y. Longo Prazo, Curso Clínico em um Paciente com Completa Congênita Estacionária Cegueira Noturna. Ophthalmol. 2017;8(1):237-244.