Constitutivo da atividade da G-receptores acoplados à proteína: a causa da doença e propriedade comum de tipo selvagem receptores
O objectivo desta revisão é fornecer uma visão sistemática sobre constitutivamente activa G-receptores acoplados à proteína (Broadband), uma rápida evolução na área de transdução de sinais de pesquisa. Discutiremos mecanismos, ferramentas farmacológicas e abordagens metodológicas para analisar a atividade constitutiva. O modelo de dois estados define a atividade constitutiva como a capacidade de um GPCR passar por isomerização independente agonista de um estado inativo (R) para um estado ativo (R*). Enquanto o modelo de dois estados explica conceitos básicos de atividade GPCR constitutiva e agonismo inverso, há evidência crescente de múltiplas conformações GPCR ativas com atividades biológicas distintas. Como resultado da atividade constitutiva da GPCR, a atividade basal G-proteína aumenta. Até agora, tem sido observada atividade constitutiva para mais de 60 GPCRs de tipo selvagem das famílias 1-3 e de diferentes espécies, incluindo humanos e espécies animais de laboratório comumente usados. Além disso, foram identificados vários mutantes GPCR naturais e causadores de doenças, com maior actividade constitutiva em relação às GPCRs de tipo selvagem. Splicing alternativo, RNA edição, polimorfismos dentro de uma dada espécie, espécies variantes e acoplamento específicas G-proteínas de todos os modulam a atividade constitutiva do Broadband, fornecendo múltiplas regulamentar opções para ajustar basal atividades celulares. As ferramentas farmacológicas mais importantes para analisar a actividade constitutiva são agonistas inversos e Na(+) que estabilizam o estado R, e a toxina de pertussis que descoupla as GPCRs das proteínas G(i)/G(o). A actividade constitutiva é observada a níveis de expressão GPCR baixos e elevados, em sistemas nativos e em sistemas recombinantes, e tem sido notificada para as GPCRs acopladas às proteínas G(S)-, G(i)- e G(q). A actividade constitutiva das GPCRs neurotransmissoras pode fornecer um suporte tónico para a actividade neuronal basal. Para a maioria das GPCRs conhecidas como constitutivamente ativas, agonistas inversos já foram identificados. Os agonistas inversos podem ser úteis no tratamento de doenças neuropsiquiátricas e cardiovasculares e de doenças causadas por mutantes GPCR constitucionalmente ativos.
