Coriocapillaris perda na degeneração Macular avançada relacionada com a idade
Abstract
o objectivo desta revisão é resumir o conhecimento actual sobre a perda de coriocapillaris na degeneração macular avançada da idade (DMA). Vários estudos histopatológicos em modelos animais e olhos humanos mostraram que a densidade do coriocapilaris diminui com a idade. No entanto, o papel da perda de coriocapillaris ainda não é claro na DMA e suas formas avançadas, seja neovascularização coroidal (CNV) ou atrofia geográfica (GA). Alguns autores têm hipóteses de que a perda de coriocapillaris pode preceder a atrofia do pigmento epitélio da retina. Outros têm hipóteses de que a deposição de complexos de complemento em torno do coriocapillaris pode estar relacionada com a perda de tecido observada na DMI inicial. O desenvolvimento de modalidades de imagiologia, como a tomografia de coerência óptica angiografia (OCTA), levou a uma melhor compreensão dos mecanismos fisiopatológicos subjacentes na DMA. A OCTA demonstrou atrofia de coriocapillaris por baixo e para além da região dos fotorreceptores e perda de RPE, de acordo com estudos histopatológicos anteriores. A evolução da tecnologia OCTA sugere que o CNV parece ser originário de regiões com grave Alteração coriocapillaris. Foram realizados progressos significativos na compreensão do desenvolvimento e da progressão das GA e do CNV. A investigação In vivo dos coriocapillaris utilizando OCTA pode levar a novas percepções relacionadas com os mecanismos subjacentes da doença na DMA.
1. Introdução
uma das principais funções biológicas do coriocapillaris é fornecer oxigénio e metabolitos ao RPE e à retina neuroensorial exterior, constituindo a única via de troca metabólica na retina dentro da zona alveal avascular. Esta via também é responsável pela remoção e reciclagem dos resíduos da retina neurossensorial .
o envelhecimento é um processo multifactorial complexo que leva a mudanças Ultra-estruturais no pigmento retinal epitélio (RPE), membrana de Bruch e coriocapillaris . A microscopia eletrônica mostrou que a membrana de Bruch humano envelhecido tem anormalidades análogas ao que foi observado em estudos descritivos e experimentais do envelhecimento vascular sistêmico humano e aterosclerose . Mudanças normais de envelhecimento no coriocapillaris foram descritas em modelos experimentais de ratos , bem como olhos humanos, incluindo danos Ultra-estruturais nas células endoteliais e atrofia coriocapillaris . Curiosamente, o glomérulo do rim é um órgão de comparação para o complexo de membrana do RPE-Bruch por causa de suas funções biológicas comuns de filtração e Similaridades moleculares de suas membranas basais. Algumas destas alterações de envelhecimento no olho são comparáveis a alterações nas células epiteliais tubulares renais associadas a nefrite intersticial aguda e necrose tubular aguda . Ramrattan e colegas mostraram em um estudo morfométrico de 95 olhos humanos normais de envelhecimento não emparelhados que a densidade do coriocapillaris diminui com a idade . Choriocapillaris de células endoteliais fenestração perda também foi observada adjacente ao exterior grande collagenous camada de depósitos, mas não com os isolados choriocapillaris porão de alterações de membrana, que pode ser um sinal de lesão citotóxica em envelhecimento humano os olhos com degeneração macular relacionada à idade .
2. Coriocapillaris in GA
Advanced nonexudative age-related macular degeneration (AMD) is characterized by drusen, pigmentary changes, and eventual loss of photoreptors, RPE, and coriocapillaris in a distinct geographic atrophy (GA) lesion. Embora tenham sido feitos progressos significativos na compreensão dos factores de risco associados ao desenvolvimento e progressão da DMA e GA, o papel da perda de coriocapillaris ainda não é claro. Embora a perda de RPE seja a marca das lesões GA, alguns autores têm recentemente hipóteses de que a perda de fotorreceptor ou perda de coriocapillaris pode preceder a atrofia overt RPE .Evidências experimentais e genéticas extensas sugerem um papel importante da via alternativa do complemento no desenvolvimento de AMD e GA . Foi colocada a hipótese de que a deposição de complexos de vias complementares sobre e em torno do coriocapillaris poderia estar relacionada com a perda de coriocapillaris observada desde a DMI inicial, correlacionando-se com a abundância e o tamanho do drusen . Mullins e colegas investigaram se os olhos de dadores com um genótipo de alto risco associado ao polimorfismo do gene complementar exibiam níveis alterados de complexo de ataque de membrana (MAC) no coróide, em comparação com os olhos com um genótipo de baixo risco. Estes autores mostraram que os olhos de dadores com genótipo de alto risco apresentavam níveis de MAC 69% mais elevados do que os controlos de baixo risco, independentemente de quaisquer sinais clínicos de DMI. Seus resultados fornecem evidências de que genotipos relacionados com o complemento de alto risco podem afetar o risco de DMA pelo aumento da deposição de MAC em torno do coriocapillaris de envelhecimento .
este mesmo grupo avaliou a abundância de MAC em Olhos de envelhecimento normais, AMD precoce e olhos de doador avançado de AMD. Estes autores descobriram que amostras de pessoas com DMA tinham níveis variáveis mas significativamente mais elevados de MAC do que qualquer um dos olhos de controle emparelhados pela idade ou olhos mais jovens. Usando imunofluorescência MAC, eles descobriram que nos olhos com AMD inicial, pequenos drusen duros eram quase invariavelmente rotulados com anticorpo anti-MAC. Em contraste com os olhos mais jovens e os olhos de controle envelhecidos, a extensão do domínio reativo MAC muitas vezes estendeu-se para o coróide exterior. Na mácula envelhecida, MAC foi predominantemente localizado no aspecto exterior da membrana de Bruch e no domínio extracelular em torno do coriocapillaris. Nos olhos com GA, MAC estava presente no coriocapillaris fora das áreas de RPE e perda de fotorreceptor em um padrão semelhante ao observado no início AMD, embora a reatividade nas paredes externas do vaso fosse mais notável nos olhos com GA. Em áreas de atrofia extensiva, a intensidade da imunoreactividade na interface de membrana coriocapillaris/Bruch foi menor do que em qualquer outra parte, embora um nível moderado de rotulagem anti-MAC tenha persistido mesmo quando o RPE, o fotorreceptor e a perda de coriocapillaris estavam completos .
visando uma melhor compreensão da acumulação de MAC no coróide e outros tecidos de envelhecimento, Chirco e colegas estudaram a abundância de MAC em vários tecidos humanos. Eles concluíram que a acumulação seletiva de MAC no coriocapillaris é uma explicação plausível para o fato de que indivíduos com genótipos de alto risco desenvolvem AMD em vez de uma série de doenças extraoculares. O coróide parece ser um “ponto quente” para o depoimento do MAC .Zeng e colegas descrevem os efeitos da exposição do complemento nas células endoteliais coroidais de um sistema que modela alguns aspectos da DMA. Os seus resultados indicam que quando coriocapilaris é exposto a MAC, as células endoteliais coroidais são susceptíveis a citólise mediada pelo complemento de uma forma dependente da concentração e da dose .Seddon e colegas hipotetizaram, com base num estudo histopatológico, que a atrofia do RPE poderia preceder a perda de coriocapilaris no GA. No entanto, também observaram que a perda de coriocapillaris ocorreu na ausência de atrofia do RPE em poucos olhos com DMA precoce .
3. OCTA Documenting Coriocapillaris in GA
Optical coherence tomography (OCT) is a key imaging modality in the evaluation and management of chorioretinal diseases, allowing noninvasive optical reconstruction of the anatomy based on back-reflected light. Apesar da capacidade do OCT para visualizar estruturas in vivo com resolução aproximando-se da seção histológica, é fundamentalmente limitada na documentação detalhada da microvasculatura do fundus .
para visualizar a vasculatura corioretinal sem a necessidade de Corante intravenoso, várias tecnologias de angiografia baseadas em OCT foram desenvolvidas para um mapeamento vascular tridimensional da microcirculação . Angiografia OCT (OCTA) é uma nova modalidade de imagem que emprega imagens de contraste de movimento de alta resolução, densos conjuntos de dados volumétricos gerando imagens angiográficas de forma não invasiva. A OCTA calcula o sinal de decorrelação, com base na diferença na intensidade ou amplitude do sinal de retroiluminação do OCT entre os scanners sequenciais feitos exatamente no mesmo local, a fim de gerar um mapa de fluxo sanguíneo . A OCTA requer velocidades de imagem mais elevadas do que a OCT estrutural porque adquire repetidos B-scans em cada localização da retina. Além disso, algoritmos sofisticados também são necessários para gerenciar artefatos de imagem, garantindo que as imagens OCTA resultantes representam estritamente o movimento das células sanguíneas nos vasos sanguíneos corioretinais .
a gama dinâmica de OCTA é limitada em dispositivos comercialmente disponíveis, por isso há um fluxo detectável mais lento e um fluxo distinguível mais rápido. O sangue fluindo abaixo do fluxo detectável mais lento produz sinais de decorrelação que não podem ser separados do ruído do sistema e, portanto, são indetectáveis com a tecnologia atualmente disponível. O sangue fluindo mais rápido do que o fluxo distinguível mais rápido produz uma decoração semelhante e são, portanto, indistinguíveis um do outro .
apesar das limitações actuais, a OCTA proporciona uma oportunidade única para a avaliação in vivo dos coriocapillaris. Em doentes com GA, A OCTA com tecnologia varrida mostrou atrofia de coriocapillaris por baixo da região do fotorreceptor e perda de RPE, de acordo com estudos histopatológicos anteriores . Em alguns casos, foram encontradas alterações de coriocapillaris na OCTA e histopatologia relacionadas com a diminuição do fluxo e desistência, estendendo-se além das margens de GA ou entre áreas discretas de GA . Em outros casos, no entanto, as alterações coriocapillaris na OCTA foram grosseiramente alinhadas com os limites da lesão GA na imagem fundus .
Choi and colleagues used ultrahigh-speed varrer-source OCTA and variable interscan time analysis (VISTA) algorithm to assess coriocapillaris changes in patients with GA. Embora o VISTA tenha a capacidade de mudar o intervalo para baixo das velocidades de fluxo detectáveis, estes autores ainda destacaram alguns desafios na interpretação de imagens OCTA. Pode observar-se um sinal de baixa decorrelação devido a uma ausência completa de fluxo e vasculatura, secundária a uma verdadeira atrofia vascular. No entanto, um sinal baixo de decorrelação também pode ser observado devido ao fluxo sanguíneo lento, mas vasculatura intacta, secundária apenas à diminuição do fluxo. Coletivamente, atrofia e diminuição do fluxo representam diferentes tipos de alteração coriocapillaris. Neste mesmo estudo, OCTA com VISTA foi usado para estudar alterações de fluxo coriocapilaris além das margens de GA (Figura 1).; OCTA também foi usado para identificar neovascularização coroidal (CNV) em dois casos que não foram diagnosticados com outras modalidades de imagiologia .
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4. Coriocapillaris in Neovascular AMD
Regarding the role of coriocapillaris in neovascular AMD, McLeod and colleagues analyzed three postmortem eyes correlated with ocular medical history and demographic information as available and compared them to control eyes. A percentagem de cobertura e área vascular do RPE por coriocapillaris nas regiões 1 mm fora do CNV foi de 95,9% ± .8% e 39, 6% ± 15, 9%, respectivamente. A diminuição da área vascular de coriocapillaris foi evidente muito além da região submacular e, em um caso, estendeu-se perifericamente 10 mm do CNV para o coróide equatorial. Em comparação com os olhos de controlo envelhecidos, a percentagem de área vascular nas regiões de 1 mm fora do CNV foi significativamente reduzida, reflectindo a perda de segmentos Capilares interligados nestas regiões. Não se verificou uma diferença significativa nos diâmetros dos vasos entre os olhos de controlo envelhecidos e os capilares viáveis nos olhos neovasculares AMD 1 mm fora da área do CNV . Biesemeier e colegas também analisaram os olhos pós-morte com AMD neovascular e descobriram que o coriocapillaris foi severamente afetado. Na sua opinião, a perda de coriocapillaris na DMI neovascular é contrariada pela formação e crescimento de novos vasos sanguíneos . Em 2016, Seddon e colegas especularam que o RPE hipóxico resultante da redução do suprimento sanguíneo poderia aumentar a produção do fator de crescimento endotelial vascular, proporcionando o estímulo para a doença neovascular . De acordo com Dryja, estes achados sugerem que anormalidades do coriocapillaris podem ser anteriores à perfuração da membrana de Bruch por meses ou anos .
5. A OCTA documentando Coriocapillaris na DMI Neovascular
Moult e colegas estudaram lesões CNV e a coriocapillaris subjacente em doentes com DMI neovascular, utilizando uma OCTA de gama ultra-alta de velocidade. Eles poderiam visualizar 16 de 17 olhos com CNV ativo, correspondendo a 94% de sensibilidade para detecção de CNV em comparação com a angiografia padrão de fluoresceína. Em todos estes 16 olhos, o CNV parecia ser originário de regiões com grave Alteração coriocapillaris. Estes autores também observaram que em 14 destes olhos, lesões CNV foram cercadas por uma região de alteração coriocapilaris grave (Figura 2) . Estes achados corroboram o que McLeod e colegas encontraram em seu estudo analisando os olhos pós-morte .
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Em 2014, Jia e colegas analisaram choroidal alterações na AMD olhos usando OCTA, e observaram que, em todos os casos, profundas choroidal navios eram mais fáceis de detectar do que no controle de casos; eles hipotetizaram que isso poderia ser causado pela perda de coriocapillaris associado com AMD. Eles também descobriram a ausência de coriocapillaris em algumas áreas circundantes lesões CNV .
6. Conclusão
foram realizados progressos significativos na compreensão dos factores de risco associados ao desenvolvimento e progressão de AMD avançada, GA ou CNV. No entanto, os mecanismos subjacentes exatos de dano tecidular ainda são desconhecidos, e a sequência de eventos envolvendo fotorreceptores, RPE, e perda de coriocapillaris ainda são uma questão de debate. As alterações patológicas da membrana de Bruch, paredes dos vasos e depósitos extracelulares também devem ser consideradas. Neste contexto, a investigação in vivo do coriocapillaris usando OCTA pode levar a novos insights relacionados aos mecanismos subjacentes da doença na DMA e pode clarificar o papel da perda de coriocapillaris nesta doença ameaçadora da visão.
conflitos de interesses
Eric M. Moult tem propriedade intelectual relacionada com a análise de tempo variável interscan. James G. Fujimoto tem royalties de propriedade intelectual de propriedade do Massachusetts Institute of Technology e licenciada para Carl Zeiss Meditec e Optovue e tem opções de ações com Optovue. Nadia K. Waheed é consultora do Optovue. Daniela Ferrara é uma funcionária da Genentech Inc., Stock/Stock Options, Roche.
agradecimentos
Nadia K. Waheed recebeu apoio de pesquisa de Carl Zeiss Meditec, Topcon e Nidek.
