Desvendar a fisiopatologia da crônica, acidente vascular cerebral lesões pode produzir tratamentos relacionados com o avc demência

em todo o mundo, cerca de 10 milhões de indivíduos sobrevivem ao acidente vascular cerebral isquêmico a cada ano e, embora a fisiopatologia da lesão cerebral no cérebro durante o estágio agudo esteja bem definida, muito menos se sabe sobre a fisiopatologia do estágio crônico. Além disso, relativamente pouco se entende sobre os mecanismos pelos quais a recuperação ocorre, e não existem terapias aprovadas pela FDA dos EUA atualmente disponíveis para melhorar a recuperação dos pacientes após o acidente vascular cerebral. Além disso, mais de um terço dos sobreviventes de acidente vascular cerebral desenvolvem nova demência após acidente vascular cerebral, cujas causas ainda não são claras. Portanto, há uma necessidade premente para o desenvolvimento de tratamentos para estes pacientes com demência relacionada a acidentes vasculares cerebrais, bem como um maior investimento na caracterização da fisiopatologia de lesões crônicas de acidentes vasculares cerebrais, tanto em modelos animais quanto em humanos.

durante o estágio agudo de acidente vascular cerebral isquêmico, que abrange os primeiros 24 H ou mais, a restrição do fluxo sanguíneo para uma área do cérebro resulta em uma redução de oxigênio e glicose para níveis abaixo do limiar necessário para suportar a homeostase celular. Isto leva à morte celular por excitotoxicidade, indução de stress oxidativo e nitrativo e inflamação. Durante os próximos dias, na fase subaguda, a excitotoxicidade e a indução de stress oxidativo e nitrativo diminuem, mas a morte celular continua devido à inflamação. Nas próximas 2 semanas, a inflamação e apoptose diminuem e o enfarte começa a ser resolvido , e em aproximadamente 2 semanas a área de danos é selada por uma cicatriz glial imatura e compartimentada longe do parênquima adjacente. A gliose continua nas semanas seguintes, e em 7 semanas é evidente uma cicatriz glial madura e a lesão manifesta-se como enfarte crónico. No entanto, este não é o fim do processo de cura; às 7 semanas, o tecido necrótico e o edema ainda não foram totalmente reabsorvidos, a barreira sangue–cérebro ainda não foi totalmente restaurada, e as células imunitárias e citoquinas pró-inflamatórias ainda são prevalentes dentro da lesão .

uma área de foco chave para a pesquisa de futuros acidentes vasculares cerebrais é, portanto, caracterizar de forma mais abrangente a fisiopatologia do acidente vascular cerebral crônico. Temos de determinar com precisão quanto tempo a inflamação e a disfunção da barreira hemato–encefálica duram após o acidente vascular cerebral, uma vez que cada um destes processos ainda pode estar a causar morte celular ligeira, mas sustentada, ao parênquima que envolve lesões de AVC durante semanas, meses e, possivelmente, até anos após o acidente vascular cerebral. Estes processos podem ser a causa de demência relacionada com acidentes vasculares cerebrais em alguns doentes. Em apoio a esta situação , observa–se atrofia do tecido circundante de lesões por acidente vascular cerebral, disfunção da barreira hemato-encefálica e aumento da inflamação no sangue em doentes com demência associada a acidente vascular cerebral .

além disso, os meus colegas e eu desenvolvemos recentemente um modelo do rato de disfunção cognitiva retardada após o AVC e descobrimos que a disfunção cognitiva está correlacionada com o aparecimento de uma resposta imunitária adaptativa retardada na lesão do AVC. A resposta é aparente às 7 semanas, mas não 1 semana após o acidente vascular cerebral, e coincide com a infiltração de anticorpos, citocinas e células T em regiões cerebrais adjacentes. Importante, Nós mostramos que a ablação genética e farmacológica de linfócitos B é uma maneira de prevenir o desenvolvimento de déficits cognitivos retardados após acidente vascular cerebral em C57BL/6 ratinhos .

isto proporciona ímpeto para investigar se as células B podem ser uma causa de atraso na disfunção cognitiva em alguns doentes diagnosticados com demência relacionada com acidente vascular cerebral. No entanto, embora 100% dos ratos C57BL/6 no nosso estudo tenham desenvolvido uma resposta tardia e crónica das células B dentro da lesão do acidente vascular cerebral nas semanas seguintes ao acidente vascular cerebral, em seres humanos, só foi possível encontrar evidência de infiltração das células B em lesões crónicas do acidente vascular cerebral em 45% dos doentes de demência relacionados com o acidente vascular cerebral que analisámos . Os doentes diagnosticados com demência relacionada com acidentes vasculares cerebrais, uma subcategoria de demência vascular, apresentam frequentemente comorbidades múltiplas, tais como idade, doença periventricular da matéria branca, outros tipos de demência vascular e doença de Alzheimer . Portanto, atacar a resposta das células B ao acidente vascular cerebral não é uma panaceia para a demência relacionada com o acidente vascular cerebral, mas pesquisas em curso indicam que uma resposta aberrante das células B poderia ser em breve adicionada ao seu diagnóstico diferencial.A caracterização adicional das lesões crónicas por acidente vascular cerebral pode revelar outros aspectos da fisiopatologia do acidente vascular cerebral que possam estar a interferir com a recuperação. Por exemplo, no decurso da nossa investigação sobre a relação entre os linfócitos B e o aparecimento de défices cognitivos retardados após o acidente vascular cerebral, falhámos notavelmente em detectar linfócitos B ou células plasmáticas no tecido cerebral fora do núcleo do acidente vascular cerebral em qualquer um dos ratinhos que avaliámos. Isto foi verdade para vários pontos temporais, até 3 meses após o acidente vascular cerebral. Em vez disso, pareceu que os anticorpos produzidos pelas células plasmáticas no interior do núcleo do acidente vascular cerebral estavam a atravessar a cicatriz glial nas semanas após o acidente vascular cerebral para penetrar o tecido cerebral circundante e mediar a disfunção cognitiva retardada. O que é importante é que isto indica que as cicatrizes gliais não conseguem conter moléculas com propriedades neurodegenerativas potencialmente produzidas, ou de outra forma presentes, em lesões crónicas de AVC.

A respeito de implicação de tudo isto, é que para um desconhecido medida, acidente vascular cerebral lesões podem ser crônica e não regulamentada a entrada de sites para o neuropil para neurodegenerativas moléculas presentes no curso lesões, tais como anticorpos e citocinas sendo produzido dentro da lesão, e fatores vazando de imaturos de vasos sanguíneos que persistem por meses dentro de infartos cerebrais . A fuga crónica destes factores através da cicatriz glial para o neuropil pode ser um impedimento geral à recuperação. Quando as lesões de AVC são adjacentes a regiões do cérebro importantes para a memória, julgamento, linguagem, habilidades motoras complexas ou outras funções intelectuais importantes, isso também pode ser uma causa de demência relacionada ao AVC.

em apoio desta possibilidade, é improvável que astrócitos que compõem a linha da frente de cicatrizes gliais se conectem uns aos outros com junções apertadas. Isto porque, apesar de décadas de pesquisa sobre a fisiologia da barreira hemato–encefálica e a localização de junções estreitas dentro do cérebro, astrócitos da cicatriz glial nunca foram relatados a aderir um ao outro de tal forma. Portanto, como, e de forma eficaz, cicatrizes gliais selam áreas de danos no cérebro, merecem mais investigação. Na melhor das hipóteses, as cicatrizes gliais desenvolveram mecanismos para selar áreas de danos que não requerem a presença de junções apertadas e, na pior das hipóteses, os locais de lesão isquémica são incompletamente selados e permitem a entrada no cérebro de factores neurotóxicos presentes em lesões de AVC indefinidamente. A verdadeira resposta está provavelmente algures entre estas duas possibilidades e varia de paciente para paciente.Apesar de nos concentrarmos anteriormente nas células B como causa potencial de demência relacionada com acidentes vasculares cerebrais nos nossos estudos com ratinhos, ainda falta determinar se existem outros aspectos da resposta inflamatória crónica ao acidente vascular cerebral que contribuem para o desenvolvimento de défices cognitivos retardados. Por exemplo, após o AVC, o cérebro está sujeito a um processo único e um pouco lento chamado necrose liquefativa. Este processo ocorre em abcessos em todo o corpo e é geralmente causada por infecção bacteriana. No entanto, necrose liquefativa é uma característica definidora da cicatrização de feridas em lesões cerebrais, tais como acidente vascular cerebral e lesão cerebral traumática, mesmo na ausência de infecção bacteriana.A necrose liquefeita pode, portanto, ser uma característica da fisiopatologia do acidente vascular cerebral crónico que intensifica a lesão pós-acidente vascular cerebral. Nossos dados não publicados sugerem que nos níveis macroscópico, microscópico e molecular, a necrose liquefativa compartilha propriedades semelhantes à aterosclerose. A este respeito, sabe-se que níveis elevados de lipoproteína de baixa densidade oxidada, a má forma de colesterol, causam aterosclerose. Importante, o colesterol é um componente estrutural importante das membranas neuronais e mielina, e é, portanto, um dos principais constituintes do cérebro humano . É possível que a necrose liquefativa em resposta a lesão cerebral é causada pelo elevado conteúdo de colesterol do cérebro. Como resultado, a lesão do tecido neuronal pode provocar uma resposta macrófaga polarizada mais crónica e agressiva (M1) do que uma resposta macrófaga reparativa mais benéfica (M2), tal como a observada em tecidos menos ricos em lípidos após lesão . Esta é outra área não explorada de AVC crónico que merece investigação.

em apoio a esta possibilidade, Wang et al. demonstrou recentemente que a acumulação lipídica nos macrófagos após lesão da medula espinhal os leva a desenvolver características das células de espuma e a adoptar um fenótipo pró-inflamatório crónico. Será interessante ver se este processo é um impedimento à recuperação tanto na medula espinhal quanto no cérebro . Wang et al. propor que os tratamentos que promovem a regressão da aterosclerose, tais como estatinas, e/ou agentes que suprimem as respostas dos macrófagos pró-inflamatórios, possam reduzir ou mesmo prevenir respostas inflamatórias crónicas a lesões no SNC, promover uma cura mais saudável e melhorar a recuperação. No caso de acidente vascular cerebral, talvez até possam prevenir o desenvolvimento de demência pós-acidente vascular cerebral.

Resumo

ao Longo das últimas décadas, tem havido uma extensa pesquisa tanto em modelos animais e humanos, que tem caracterizado a fisiopatologia do avc durante as primeiras semanas. Em contraste, no entanto, tem havido muito pouca pesquisa sobre o estágio crônico de infarto. Esta é uma área importante para futuras pesquisas porque, como mencionado anteriormente, mais de 10 milhões de indivíduos em todo o mundo sobrevivem ao acidente vascular cerebral a cada ano e mais de um terço destes sobreviventes posteriormente desenvolvem demência. A causa, ou causas, desta demência não são claras, e não existem atualmente medicamentos neuroprotetores que podem melhorar a recuperação e proporcionar proteção cognitiva no período de tempo crônico. É possível que ainda existam processos neurodegenerativos que ocorrem durante o estágio crônico de recuperação de AVC e este é um alvo promissor para o desenvolvimento de tratamentos para demência relacionada a AVC.Este trabalho foi apoiado por NIH grant k99nr013593. O autor não tem outras afiliações relevantes ou envolvimento financeiro com qualquer organização ou entidade com um interesse financeiro ou conflito financeiro com o assunto ou materiais discutidos no manuscrito, além dos divulgados.

nenhuma ajuda escrita foi utilizada na produção deste manuscrito.