efeito do colesterol baixo nas hormonas esteróides e nos níveis de vitamina E
o colesterol das lipoproteínas de baixa densidade (C-LDL) é um dos factores de risco causais mais importantes para a doença aterosclerótica. Estudos de prevenção primária e secundária demonstraram que a redução do C-LDL reduz significativamente o risco de morbilidade e mortalidade cardiovasculares. A terapêutica intensiva com estatina comparada com a terapêutica moderada com estatina reduz progressivamente o C-LDL, a progressão da aterosclerose coronária e as taxas de acontecimentos cardiovasculares.1,2 uma vez que o colesterol é necessário para a biossíntese da hormona esteróide adrenal e gonadal, o transporte de vitaminas e a função da membrana celular, existe uma preocupação teórica de que níveis muito baixos de C-LDL atingidos com terapêutica intensiva de redução de lípidos possam levar a efeitos adversos devido à redução do fornecimento de colesterol intracelular livre. Algumas garantias são fornecidas por pessoas com variantes genéticas que levam à redução ao longo da vida dos níveis de C-LDL; tais indivíduos parecem saudáveis e têm uma baixa incidência de eventos cardíacos.3
Artigo, ver p 731
este problema de Circulação de Investigação, Blom et al4 explorou a segurança de níveis muito baixos de LDL-C induzida por evolocumab, totalmente anticorpo monoclonal humano para proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9). Os autores investigaram cuidadosamente os seus efeitos nos níveis de hormona esteróide e vitamina E. Num ensaio de Fase 3, em dupla ocultação, aleatorizado, controlado com placebo, com 901 doentes com C-LDL ≥75 mg/dL e factores de risco para doenças cardiovasculares, os participantes foram aleatorizados para evolocumab subcutâneo mensal ou placebo durante 52 semanas.Os níveis de hormona esteróide e vitamina E foram medidos no início e 52 semanas. As concentrações de Cortisol e hormona adrenocorticotrópica foram determinadas para monitorizar a esteroidogénese adrenal. O Estradiol na mulher e a testosterona no homem foram medidos para determinar o efeito na síntese de esteróides das gónadas. Os investigadores mediram as concentrações plasmáticas de vitamina E em todos os doentes, e mediram as concentrações séricas, lipoproteína e membrana dos glóbulos vermelhos de vitamina E num subgrupo de 100 participantes do estudo.
os investigadores encontraram uma redução de cerca de 60% no C-LDL em doentes tratados com evolocumab quando comparados com doentes tratados com placebo. É importante notar que 87% dos doentes tratados com evolocumab atingiram níveis de C-LDL <40 mg/dL em comparação com apenas 2% dos doentes tratados com placebo. Entre os doentes tratados com evolocumab, cerca de 40% atingiram níveis de C-LDL <15 mg/dL. Os doentes tratados com Evolocumab não apresentaram uma diminuição no cortisol e não houve reduções significativas nos níveis de testosterona ou estradiol, apesar de reduções robustas nos níveis de C-LDL. Além disso, a análise de subgrupos nos doentes tratados com evolocumab que atingiram níveis de C-LDL <15 mg/dL não revelou qualquer diminuição nos níveis de hormona esteróide adrenal ou gonadal. Não se observaram diminuições nos níveis de glóbulos vermelhos ou de vitamina E plasmática.Os níveis muito baixos de C-LDL foram previamente notificados como sendo seguros e benéficos nas análises observacionais dos ensaios clínicos. Uma análise pós–hoc da avaliação da pravastatina ou da atorvastatina e da terapêutica de infecção-trombólise no enfarte do miocárdio 22 (PROVE IT–TIMI 22) revelou taxas mais baixas de acontecimentos cardíacos graves em doentes que atingiram C-LDL <40 mg/dL do que em doentes com C-LDL >60 mg/dL.Acima de tudo, verificou-se que o C-LDL <40 mg/dL é seguro e bem tolerado. Do mesmo modo, na justificação para a utilização de estatinas na prevenção: um ensaio de intervenção que avaliou a rosuvastatina (Júpiter), entre os doentes tratados com rosuvastatina, a obtenção de C-LDL <50 mg/dL em comparação com C-LDL >50 mg/dL foi associada a um menor risco de acontecimentos cardiovasculares sem diferenças significativas na segurança.Ezetimiba, um fármaco não-estatino que diminui a absorção intestinal do colesterol, também reduz as LDL-C. Num ensaio aleatorizado recente de doentes com síndromes coronárias agudas, uma combinação de ezetimiba e sinvastatina resultou em níveis baixos de C-LDL (≈50 mg/dL) e redução do risco de acontecimentos cardiovasculares subsequentes quando comparados com a monoterapia com sinvastatina.Além disso,num estudo realizado por Tsujita et al, 9 a combinação de estatina e ezetimiba reduziu mais os níveis de C-LDL e induziu uma regressão maior da placa coronária do que a terapêutica com estatina isoladamente.
apesar da terapêutica intensiva de redução de lípidos actualmente utilizada, muitos doentes são incapazes de atingir níveis óptimos de C-LDL, pelo que apresentam um risco elevado de acontecimentos cardiovasculares. A inibição do PCSK9 surgiu como uma estratégia promissora para reduzir o LDL-C. O PCSK9 é uma protease de serina que desempenha um papel importante na modulação dos níveis de C-LDL, visando receptores de C-LDL para a degradação lisossómica em vez de permitir que sejam reciclados para a superfície celular de hepatócitos (figura). Os anticorpos monoclonais Anti-PCSK9 ligam-se ao PCSK9 e inibem a sua interacção com os receptores do C-LDL, aumentando assim a expressão dos receptores do C-LDL na superfície celular dos hepatócitos, resultando numa maior depuração do C-LDL da circulação. Em vários ensaios de Fase 2 / 3, verificou-se que os inibidores da PCSK9 diminuem ainda mais o C-LDL em 50% a 70% em várias populações de doentes quando administrados em monoterapia ou no contexto de outras terapêuticas hipolipemiantes.10-13 estes ensaios demonstraram uma boa tolerabilidade e uma baixa taxa de efeitos adversos significativos quando comparados com o placebo, mesmo com níveis muito baixos de C-LDL.
vários estudos investigaram os efeitos das estatinas sobre a síntese da hormona esteróide adrenal e gonadal e não mostraram efeito significativo.A importância da captação mediada pelo receptor LDL para o fornecimento de colesterol para a produção de hormona esteróide foi investigada em animais e humanos. Os duplos knockouts dos receptores LDL não têm impacto mensurável na síntese da hormona esteróide adrenal.Além disso, os doentes com hipercolesterolemia familiar heterozigótica tratados com estatinas têm níveis normais de hormona esteróide, apesar da redução do colesterol livre através da endocitose mediada pelo receptor LDL. Os resultados discutidos por Blom et al4 neste estudo mecanicista bem feito são consistentes com relatórios anteriores de estudos clínicos menores. Estes resultados sugerem que a síntese de hormonas esteróides não depende significativamente da captação do colesterol exógeno mediada pelo receptor LDL. O fornecimento de colesterol livre através de vias alternativas, tais como a síntese de novo, transporte de colesterol reverso, mobilização de ésteres colesterílicos armazenados, e absorção intestinal é suficiente para a produção de hormônios esteróides.A vitamina E é lipossolúvel com propriedades antioxidantes. Deficiência de vitamina E leva a distúrbios neuromusculares, neuropatia e hemólise. Os doentes com abetalipoproteinemia, uma doença genética rara, têm níveis muito baixos de C-LDL e níveis baixos de vitaminas lipossolúveis, incluindo vitamina E. Os doentes com esta doença não são capazes de fazer lipoproteínas necessárias para o transporte e absorção de vitaminas lipossolúveis. Assim, surgiu uma preocupação teórica de que níveis muito baixos de C-LDL induzidos pela farmacoterapia podem causar deficiência de vitamina E. Importante, a inibição do PCSK9 é mecanicamente diferente do defeito na abetalipoproteinemia. Os inibidores da PCSK9 não diminuem a síntese das lipoproteínas necessárias para a absorção e transporte da vitamina E. Portanto, não é de facto surpreendente que os níveis de vitamina e dos glóbulos vermelhos se tenham mantido inalterados em doentes tratados com evolocumab. Os estudos demonstraram não haver diminuição na vitamina E com a terapêutica com estatinas. Estudos anteriores que examinaram o efeito da terapia de redução de lípidos nas hormonas esteróides e na vitamina E são limitados pelo pequeno tamanho da amostra. Além disso, existe uma sub-representação de doentes com níveis muito baixos de C-LDL. O estudo realizado por Blom et al4 é o primeiro a explorar em profundidade o efeito dos inibidores de PCSK9 sobre os níveis de hormona esteróide e vitamina E, e sugere que a redução farmacológica do C-LDL para níveis muito baixos, mesmo para níveis de C-LDL <15 mg/dL, parece segura. Este estudo, no entanto, teve apenas um ano de duração e pode não ter sido suficientemente longo para detectar efeitos adversos sutis. Por exemplo, os achados podem não se aplicar a um paciente muito jovem com hipercolesterolemia familiar iniciado em Terapia em uma idade precoce.O ensaio Internacional de eficácia da Vytorina–trombólise no enfarte do miocárdio 40 (IMPROVE IT–TIMI 40) reforça o conceito de que o C-LDL mais baixo é melhor, e sugere que este benefício não se aplica apenas às estatinas. É provável que a maioria dos clínicos encontre melhores dados de IT–TIMI 40 que obriguem e titulem a terapêutica hipolipemiante para níveis alvo de LDL-C até 50 mg/dL em doentes de alto risco. Se até mesmo baixar os níveis de LDL-C com PCSK9 inibição irá diminuir ainda mais eventos cardiovasculares está sendo testada em ensaios de grande porte: Mais Cardiovasculares Resultados de Pesquisa com PCSK9 Inibição em Indivíduos com Risco Elevado (FOURIER; ClinicalTrials.gov Identificador: NCT01764633), A Avaliação da Bococizumab em Reduzir a Ocorrência de Eventos Cardiovasculares em Alto Risco de Disciplinas (TORRE I TORRE II; ClinicalTrials.Identificador do gov: NCT01975376; ClinicalTrials.gov identificador: NCT01975389) e ODYSSEY (ClinicalTrials.gov identificador: NCT01663402).Estes grandes estudos também oferecerão uma avaliação abrangente da segurança a longo prazo dos inibidores da PCSK9. Até lá, a presente análise atempada fornece dados de segurança tranquilizadores sobre os baixos níveis de C-LDL atingidos pela inibição do PCSK9 e sugere fortemente que as preocupações com os efeitos sobre as hormonas esteróides e os níveis de vitamina E são mais teóricas do que reais.
Divulgações
Dr Bhatt divulga as seguintes relações: Conselho Consultivo: Cardax, Elsevier Practice Update Cardiology, Medscape Cardiology, Regado Biosciences; Board of Directors: Boston VA Research Institute, Society of Cardiovascular Patient Care; Chair: American Heart Association Get With the Guidelines Steering Committee; Data Monitoring Committees: Duke Clinical Research Institute, Harvard Clinical Research Institute, Mayo Clinic, Population Health Research Institute; Honoraria: American College of Cardiology (Senior Associate Editor, Clinical Trials and News, ACC.org), Belvoir Publicações (Editor-Chefe, Harvard Coração de Letra), de Duke Clinical Research Institute (ensaio clínico comitês de direção), de Harvard, Instituto de Investigação Clínica (ensaios clínicos comité de direcção), HMP Comunicação (Editor-Chefe, Revista de Cardiologia Invasiva), Journal of the American College of Cardiology (Editor Convidado; Editor Associado), População, Instituto de Pesquisa de Saúde (ensaio clínico comité de pilotagem), a Folga Publicações (Médico-Chefe do Editor de Cardiologia de Hoje de Intervenção), WebMD (CME comissões de direcção); Outros: Cardiologia Clínica (Editor-Adjunto); O Financiamento da investigação: Amarin, AstraZeneca, Bristol-Myers Squibb, a Eisai, Ethicon, Forest Laboratories, Ischemix, Medtronic, Pfizer, Roche, Sanofi Aventis (inclusive por seu papel no comitê executivo do ODYSSEY Resultados), Os Medicamentos da Empresa; Site Co-Investigador: Biotronik, St. Jude Medical; Curador: American College of Cardiology; Pessoal de Investigação: FlowCo, PLx Pharma, Takeda. O Dr. Qamar não relata conflitos.
notas
as opiniões expressas neste artigo não são necessariamente as dos editores ou da American Heart Association.
- 1. Cannon CP, Braunwald e, McCabe CH, Rader DJ, Rouleau JL, Belder R, Joyal SV, Hill KA, Pfeffer MA, Skene AM; pravastatina ou atorvastatina avaliação e terapia de infecção-trombólise no enfarte do miocárdio 22 investigadores. Redução lipídica intensiva versus moderada com estatinas após síndromes coronárias agudas.N Engl J Med. 2004; 350:1495–1504. doi: 10.1056/NEJMoa040583.
- 2. Nissen SE, Tuzcu EM, Schoenhagen P, Brown BG, Ganz P, Vogel RA, Crowe T, Howard G, Cooper CJ, Brodie B, Grines CL, DeMaria AN; investigadores de reversão. Efeito da terapêutica intensiva em comparação com a terapêutica moderada de redução dos lípidos na progressão da aterosclerose coronária: um ensaio controlado aleatorizado.JAMA. 2004; 291:1071–1080. doi: 10.1001 / jama.291.9.1071.
- 3. Cohen JC, Boerwinkle E, Mosley TH, Hobbs HH.Variações de sequência no PCSK9, LDL baixo e protecção contra doença coronária.N Engl J Med. 2006; 354:1264–1272. doi: 10.1056/NEJMoa054013.
- 4. Blom DJ, Djedjos CS, Monsalvo ML, Bridges I, Wasserman SM, Scott R, Roth E. efeitos do evolocumab sobre os níveis de vitamina E e de hormona esteróide: resultados do estudo de DESCARTES, em dupla ocultação, aleatorizado, controlado com placebo, de 52 semanas.Circ Res. 2015; 117: 731-741. doi: 10.1161 / CIRCRESAHA.115.307071.LinkGoogle Scholar
- 5. Blom DJ, Hala T, Bolognese M, et al.; DESCARTES Investigators. Um ensaio controlado com placebo de 52 semanas de evolocumab em hiperlipidemia.N Engl J Med. 2014; 370:1809–1819. doi: 10.1056 / NEJMoa1316222.
- 6. Wiviott SD, Cannon CP, Morrow DA, Ray KK,Pfeffer MA, Braunwald e; PROVE-o. A lipoproteína de baixa densidade pode ser muito baixa? A segurança e eficácia de alcançar lipoproteína de muito baixa densidade com terapêutica intensiva com estatinas: a PROVE IT-TIMI 22 sub-estudo.J. Am Coll Cardiol. 2005; 46:1411–1416. doi: 10.1016 / j. jacc.2005.04.064.
- 7. Hsia J, MacFadyen JG, Monyak J, Ridker PM.Redução dos acontecimentos cardiovasculares e acontecimentos adversos entre indivíduos que atingiram níveis baixos de colesterol das lipoproteínas <50 mg/dl com rosuvastatina. O ensaio JUPITER (justificação para o uso de estatinas na prevenção: um ensaio de intervenção para avaliar a rosuvastatina).J. Am Coll Cardiol. 2011; 57:1666–1675. doi: 10.1016 / j. jacc.2010.09.082.Medlinegoogle Scholar
- 8. Cannon CP, Blazing MA, Giugliano RP, et al.= = Ligações externas = = Ezetimiba foi adicionado à terapêutica com estatina após síndromes coronárias agudas.N Engl J Med. 2015; 372:2387–2397. doi: 10.1056/NEJMoa1410489.
- 9. Tsujita K, Sugiyama S, Sumida H, et al.= = Ligações externas = = Impacto da Estratégia de redução dupla dos lípidos com ezetimiba e Atorvastatina na regressão da placa coronária em doentes com intervenção coronária percutânea: o ensaio multicêntrico controlado com precisão-IVUS.J. Am Coll Cardiol. 2015; 66:495–507. doi: 10.1016 / j. jacc.2015.05.065.
- 10. Giugliano RP, Desai NR, Kohli, P, Rogers WJ, Somaratne R, Huang F, Liu T, Mohanavelu S, Hoffman EB, o Mcdonald’ST, Abrahamsen TE, Wasserman SM, Silva R, Sabatine MS; LAPLACE-TIMI 57 Pesquisadores. Eficácia, segurança e tolerabilidade de um anticorpo monoclonal à proproteína convertase subtilisina/kexin Tipo 9 em associação com uma estatina em doentes com hipercolesterolemia (LAPLACE-TIMI 57): Um estudo de Fase 2, aleatorizado, controlado com placebo.Lanceta. 2012; 380:2007–2017. doi: 10.1016/S0140-6736 (12)61770-X. Medlinegoogle Scholar
- 11. Sabatine MS, Giugliano RP, Wiviott SD, Raal FJ, Blom DJ, Robinson J, Ballantyne CM, Somaratne R, Legg J, Wasserman SM, Scott R, Koren MJ, Stein EA; Open-Label Study of Long-Term Evaluation against LDL cholestrol (Osler) Investigators. Eficácia e segurança de evolocumab na redução de lípidos e acontecimentos cardiovasculares.N Engl J Med. 2015; 372:1500–1509. doi: 10.1056/NEJMoa1500858.
- 12. McKenney JM, Koren MJ, Kereiakes DJ, Hanotin C, Ferrand AC, Stein EA.Segurança e eficácia de um anticorpo monoclonal da proproteína convertase subtilisina/Kexin Tipo 9 serina protease, SAR236553/REGN727, em doentes com hipercolesterolemia primária a receber terapêutica estável com atorvastatina.J. Am Coll Cardiol. 2012; 59:2344–2353. doi: 10.1016 / j. jacc.2012.03.007.
- 13. Ballantyne CM, Neutel J, Cropp a, Duggan W, Wang EQ, Plowchalk D, Sweeney K, Kaila N, Vincent J, Bay H.Resultados do bococizumab, um anticorpo monoclonal contra a proproteína convertase subtilisina/kexin tipo 9, de um estudo aleatorizado, controlado com placebo, com dose variável, em indivíduos tratados com estatina com hypercholesterolemia.Am J. Cardiol. 2015; 115:1212–1221. doi: 10.1016 / j. amjcard.2015.02.006.
- 14. Santini SA, Carrozza C, Lulli P, Zuppi C, CarloTonolo G, Musumeci S. O tratamento com atorvastatina não afecta as hormonas gonadais e supra-renais em doentes com diabetes tipo 2 com hipercolesterolemia ligeira a moderada.J Ateroscler Thromb. 2003; 10:160–164.
- 15. Kraemer FB, Shen WJ, Patel S, Osuga J, Ishibashi s, Azhar S. O receptor LDL não é necessário para a esteroidogénese adrenal aguda na adrenocortical do Ratinho. cells.Am J Fisiol Endocrinol Metab. 2007; 292:E408-E412. doi: 10.1152 / ajpendo.00428.2006.
- 16. Schwartz GG, Bessac L, Berdan LG, et al.. Efeito do alirocumab, um anticorpo monoclonal ao PCSK9, nos resultados cardiovasculares a longo prazo após síndromes coronárias agudas: fundamentação e concepção dos resultados da ODYSSEY trial.Am Heart J. 2014; 168:682-689. doi: 10.1016 / J. ahj.2014.07.028.