Farmacodinâmica da Clonidina Terapia na Gravidez: Uma Heterogêneos Materna Resposta Impactos do Crescimento Fetal
Resumo
Clonidine, uma central atuando agente anti-hipertensivo, tem sido utilizada com sucesso na gravidez. Procurámos descrever os efeitos farmacodinâmicos da clonidina na gravidez e o impacto associado no crescimento fetal.
foi realizado um estudo retrospectivo de coorte. A hemodinâmica materna foi medida antes e depois do tratamento. As respostas à clonidina foram categorizadas pelo efeito hemodinâmico predominante: diminuição da resistência vascular, diminuição do débito cardíaco (CO) ou mistura. Multinomial logistic regression was used to evaluate predictors of hemodinamic response to clonidina and association between response group and birth weight.
sessenta e seis. O tratamento foi associado com uma redução da pressão arterial média (pam) (-9.2 mmHg, P < 0.001), uma redução na resistência periférica total (TPR) (-194 dyne·cm·s−5, P < 0,001) e um aumento no CO (+0,5 l/min, P < 0.001). A resposta hemodinâmica foi caracterizada pela diminuição da resistência em 34 mulheres; diminuição da CO em 22; e efeito misto em 10. Não foram associadas características demográficas maternas a uma redução do CO. O percentil médio do peso à nascença foi inferior no grupo que apresentou uma redução no CO em comparação com o grupo com uma redução na resistência vascular (26, 1 vs. 43, 6, P = 0, 02). A taxa de peso à nascença <percentil 10 foi também mais elevada no grupo com CO diminuído (41 vs. 8, 8%, P = 0, 008).
O efeito hemodinâmico da clonidina na gravidez é heterogêneo. A categoria de efeito, redução na resistência vascular vs. redução no CO, tem um impacto significativo no crescimento fetal. A redução da frequência cardíaca (HR) após a terapêutica identifica gravidezes em risco de redução do crescimento fetal.A clonidina é um agente anti-hipertensor que atinge o seu efeito hipotensor estimulando os receptores α2 adrenérgicos no tronco cerebral, diminuindo assim a produção adrenérgica central. O mecanismo de acção é semelhante ao Da α-metildopa, mas o início da acção da clonidina é mais rápido. A incidência de efeitos secundários graves é menor com clonidina. Horvath et al. foram notificados casos de utilização segura e bem sucedida da clonidina como anti-hipertensor na gravidez, mas os efeitos hemodinâmicos da clonidina, quando utilizada na gravidez, não foram notificados previamente.1
a terapêutica Antihipertensora de todas as mulheres grávidas na Universidade de Washington é individualizada com base na medição não invasiva da produção cardíaca (CO) com a intenção de não só baixar a pressão Arterial (BP), mas também normalizar a resistência CO e vascular. Temos uma experiência considerável com o uso de clonidina na gravidez. Em geral, temos usado clonidina em terapia dirigida para alcançar uma redução na resistência vascular. Temos observado que enquanto a clonidina efetivamente baixa a pressão arterial, a resposta hemodinâmica é inconsistente, baixando o CO em alguns pacientes e resistência vascular em outros. Temos relatado que uma redução excessiva no CO ou permitir um aumento da resistência vascular no tratamento da BP na gravidez pode estar associada a uma redução no crescimento fetal.2,3
o objectivo desta investigação foi primeiro descrever a farmacodinâmica da clonidina durante a gravidez, com particular atenção às diferenças nas respostas hemodinâmicas individuais. Em segundo lugar, queríamos determinar se as diferenças nas respostas hemodinâmicas individuais tiveram um impacto no crescimento fetal e no peso à nascença. Finalmente, queríamos determinar se o padrão de resposta hemodinâmica poderia ser previsto por características maternas ou por parâmetros hemodinâmicos basais que poderiam ser determinados sem medição não invasiva de CO.
Methods
a retrospective cohort study was performed in patients cared for at the University of Washington Obstetric Hypertension Clinic. Todas as doentes grávidas tratadas com fármacos antihipertensores de forma não emergente têm uma avaliação da hemodinâmica materna antes do tratamento e medições de acompanhamento após o tratamento. O estudo foi aprovado pelo Comitê de revisão de assuntos humanos da Universidade de Washington.
população do estudo. As tabelas foram revistas de 1997 a 2007 para identificar indivíduos que iniciaram a monoterapia com clonidina após 16 semanas de idade gestacional. A gravidez está associada a alterações significativas na hemodinâmica materna no primeiro e no início do segundo trimestre. As mulheres foram incluídas quando a terapêutica com clonidina foi iniciada após 16 semanas para evitar estes efeitos confusos. De um modo geral, os doentes foram iniciados com clonidina se a sua resistência vascular fosse elevada. Os indivíduos foram excluídos quando não estavam disponíveis dados hemodinâmicos pós-tratamento, para o tratamento com outros medicamentos antihipertensores ou para uma doença hipertensiva aguda, tais como pré-eclampsia ou crise hipertensiva durante o intervalo do estudo. “Crise hipertensiva” foi definida pelo aumento rápido da tensão arterial em face da terapêutica antihipertensiva que requer a admissão no hospital, tratamento com sulfato de magnésio, administração de fluidos intravenosos e ajuste agressivo de medicamentos. Estas intervenções clínicas confundiriam a interpretação do efeito hemodinâmico da clonidina. Os indivíduos não foram excluídos para o desenvolvimento da pré-eclampsia após a segunda medição.As medições hemodinâmicas foram efectuadas imediatamente antes do início do tratamento com clonidina. A medição pós-tratamento foi a próxima avaliação hemodinâmica após o início da terapêutica. A pressão arterial foi medida em repouso na posição lateral esquerda recuada usando um punho automatizado (Accutorr; Datascope, Paramus, NJ). O volume de acidente vascular cerebral e CO foram medidos utilizando um Doppler technique4, 5 previamente validado (UltraCOM Cardiac Output Monitor; Lawrence Medical, Redmond, WA). A pressão arterial média (MAP) e a resistência periférica total (TPR) foram calculadas: MAP = (2dBP + sBP)/3; TPR = 80·MAP/CO.
as respostas hemodinâmicas de indivíduos e grupos de indivíduos foram plotadas num gráfico do mapa vs. CO, onde o TPR é representado por linhas isométricas de resistência vascular (figura 1a). As respostas hemodinâmicas individuais foram categorizadas em um dos três grupos: (i) ↓TPR, (ii) ↓CO e (iii) resposta mista conforme descrito na figura 1b.
recolheram-se amostras de urina cronometradas para avaliação da depuração da creatinina e proteinúria em casa <1 semana antes da primeira medição hemodinâmica e do início da terapêutica com clonidina.
foi utilizado um modelo de regressão logística multinomial para determinar se certas características maternas estavam associadas com o grupo de resposta ao tratamento com clonidina. As características maternas: idade, depuração da creatinina, dose de clonidina e diabetes pré-existente foram introduzidas como variáveis independentes (covariatas) no modelo. O grupo de resposta hemodinâmica (↓TPR, ↓CO ou resposta mista) foi a variável dependente. A relação de probabilidade de cada característica materna foi calculada, e aqueles que estavam significativamente associados com o grupo de resposta hemodinâmica foram testados para inclusão no modelo.
regressão logística Multinomial também foi usada para determinar se havia uma associação entre o grupo de resposta hemodinâmica e o peso de nascimento neonatal. As variáveis independentes neste modelo incluíram idade gestacional de parto, Índice de massa corporal, hipertensão crónica, pré-eclampsia grave, idade materna e raça. Estas covariantes foram escolhidas a priori. O peso à nascença Neonatal foi avaliado em incrementos de 100g.
o percentil do peso à nascença foi calculado utilizando dados normativos do Estado de Washington.6 Teste t emparelhado foi usado para comparar dados hemodinâmicos pré e pós-tratamento. o teste t, χ2, e os testes exatos de Fischer foram usados para comparar características maternas e resultados de gravidez entre os grupos. As comparações significativas foram ajustadas com uma correcção Bonferroni.Foram identificados resultados
72 mulheres que tinham sido tratadas com clonidina em monoterapia. Um deles foi excluído para a pré-eclampsia aguda. Cinco indivíduos não tiveram qualquer alteração apreciável na BP ou outras medidas hemodinâmicas de tal forma que um vetor de mudança não poderia ser gerado. Foram excluídos da análise de dados devido a preocupações de incumprimento. Sua exclusão não afetou os resultados hemodinâmicos (dados não mostrados). Os pacientes foram tratados com uma dose oral de 0,05 mg t.eu.d. ou 0,1 mg t.eu.d. Um paciente foi tratado com uma clonidine patch para um total de 0,4 mg/24h (8 semanas entre as medições). O intervalo entre o início da clonidina e a medição hemodinâmica pós-tratamento variou entre 1 dia e 12 semanas, com, em média, um intervalo de 4 semanas entre as medições.
a Tabela 1 descreve a demografia da coorte. O tratamento começou no final do segundo trimestre. As mulheres asiáticas representavam 25% da coorte. Isto é mais do que seria de esperar da distribuição étnica da nossa população obstétrica (12%). As variáveis demográficas não diferiam entre grupos de resposta. As mulheres do Grupo ↓Co tomaram uma dose mais elevada de clonidina (>0, 15 mg/dia).
dados demográficos do Paciente expressos em médias, medianas e percentagens
dados demográficos do Paciente expressos em médias, medianas e percentagens
a idade Materna, a excreção de creatinina, clonidina dose, e pré-existentes do diabetes foram associados com o grupo de resposta e testados no modelo de regressão. Foi realizada uma análise multivariada utilizando o grupo ↓TPR como grupo de referência. Covariados foram adicionados ao modelo em uma forma stepwise começando com a variável com o maior efeito univariate. As covariações foram mantidas no modelo se a associação mudou pelo menos 10%. O modelo final incluiu a dose de clonidina e a depuração da creatinina materna. Não demonstrou uma associação estatisticamente significativa entre estas características maternas e a resposta hemodinâmica (Tabela 2). Seis mulheres com diabetes foram incluídas no estudo. Todas as seis mulheres tiveram uma resposta vasodilatadora à clonidina. A análise multivariada foi repetida excluindo mulheres com diabetes. Os resultados não se alteraram (os dados não foram apresentados).
modelo de regressão Multinomial para identificar características maternas associadas com o tipo de resposta hemodinâmica
modelo de regressão Multinomial para identificar características maternas associadas com o tipo de resposta hemodinâmica
a Tabela 3 descreve a resposta hemodinâmica à clonidina. Os dados normativos de 89 mulheres nulíparas que não desenvolveram hipertensão gestacional ou pré-eclampsia estão incluídos para comparação.Com todos os dados combinados, uma diminuição no MAP foi associada a uma diminuição no TPR e a um ligeiro aumento no CO. A resposta hemodinâmica média é descrita na figura 1c pelo vetor negrito. No entanto, o vetor médio não caracteriza com precisão a resposta de indivíduos individuais. A heterogeneidade da resposta é descrita por uma selecção de respostas individuais na figura 1c. os vectores sólidos representam um efeito largamente vasodilatador (↓TPR), que foi observado em aproximadamente metade da coorte do estudo. Os vetores pontilhados representam um efeito semelhante ao β-bloqueio (↓CO), que estava presente em aproximadamente um terço da coorte. Cada grupo experimentou uma redução no MAP, embora a resposta no grupo ↓TPR foi mais modesta. O Grupo ↓CO registou uma redução substancial da frequência cardíaca (HR) com uma redução associada no CO e uma alteração muito modesta no TPR. As respostas médias do grupo são descritas na figura 1d. o perfil hemodinâmico pré-tratamento (por exemplo, MAP, CO, HR, volume de acidente vascular cerebral, TPR), não previu a resposta conforme demonstrado pelo ponto de partida similar de cada vetor de resposta.
hemodinâmica Materna antes e com clonidina tratamento
hemodinâmica Materna antes e com clonidina tratamento
a Tabela 4 descreve os resultados da gravidez. Como seria de esperar, muitas mulheres deram à luz antes do termo, e a coorte experimentou uma alta taxa de pré-eclampsia. O percentil médio do peso à nascença foi inferior no Grupo ↓CO (26, 1), em comparação com o Grupo ↓TPR (43, 6), P = 0, 02.
resultados da Gravidez
resultados da Gravidez
A resposta hemodinâmica grupo foi associada com o peso de nascimento controlando para idade gestacional de entrega, crônica, hipertensão, idade materna, raça, índice de massa corporal (Tabela 5). O ↓CO Grupo era menos provável de ser associado com um maior peso ao nascimento, comparados aos ↓TPR Grupo (risco relativo de taxa de 0,81; intervalo de confiança 95% 0.66–0.98) para um aumento de peso de nascimento por 100g. O Grupo Misto exibiu uma tendência para uma menor o peso de nascimento do bebê em relação à ↓TPR Grupo (risco relativo de taxa de 0,83; intervalo de confiança 95% 0.64–1.07).
modelo de regressão Multinomial para identificar características maternas associadas com o peso de nascimento
modelo de regressão Multinomial para identificar características maternas associadas com o peso de nascimento
Figura 2 descreve a alteração no HR (ΔHR), para cada assunto por categoria de resposta. Os indivíduos que dão à luz bebés no percentil < 10 são identificados por um círculo aberto. No Grupo ↓CO, a 9/22 (41%) dos pesos à nascença foram <percentil 10 comparativamente com 3/34 (8, 8%) no grupo ↓TPR (P = 0, 008). As mulheres no Grupo ↓Co foram mais propensas a ter uma redução na HR. no entanto, ΔHR sozinho não discrimina entre os grupos. Enquanto que 20/22 (91%) das mulheres no Grupo ↓CO tiveram uma redução na HR, apenas 20/41 (49%) das mulheres com redução na HR estiveram no Grupo ↓CO.
discussão
a clonidina demonstrou ter efeitos hemodinâmicos heterogéneos quando utilizada no tratamento da hipertensão durante a gravidez. 52% dos doentes apresentaram uma redução primária na resistência vascular. 22% apresentaram uma resposta caracterizada por uma redução de CO semelhante à observada com bloqueadores β. Mulheres cuja resposta foi caracterizada por uma redução nos lactentes co-administrados com um percentil de taxa de natalidade mais baixo e um aumento da incidência de peso à nascença <percentil 10. Embora a redução na HR associada ao tratamento tenha identificado 91% das mulheres com redução no CO, este resultado não foi específico.A clonidina é um agonista adrenérgico de acção central com um mecanismo de acção semelhante à α-metildopa. Horvath et al. realizou um pequeno ensaio aleatorizado que sugeriu uma eficácia semelhante do controlo da BP entre os dois agentes.Embora a depuração oral aparente da clonidina esteja aumentada na gravidez em 80% (440 ± 168 ml/min vs. 245 ± 72 ml/min), a depuração renal não está aumentada.Apenas 36% da clonidina é excretada inalterada na urina durante a gravidez, em comparação com 59% em indivíduos não grávidas.O mecanismo do aumento do metabolismo da clonidina na gravidez ainda não foi determinado.
clonidina reduziu a pressão arterial dos nossos pacientes grávidas em ~9 mmHg. Quando analisada em termos agregados, a redução do PB parece dever-se a uma redução do TPR associada a um modesto aumento compensatório do CO. O efeito hemodinâmico médio não descreve com precisão o efeito em indivíduos individuais. Trinta e quatro mulheres (53%) tiveram uma resposta vasodilatadora clara. Vinte e dois (34%) tiveram uma resposta comparável a um bloqueador-β, Por exemplo, atenolol.A resposta farmacocinética é heterogênea e mais complexa do que outros agentes hemodinâmicos que estudamos.9,10,11,12
já relatamos anteriormente que condições hemodinâmicas de base associadas à hipertensão na gravidez estão associadas com diferentes resultados de gravidez.13 Mulheres com hipertensão, caracterizada por alta resistência vascular (≥1,150 dyne·cm·s−5), estão em risco para os bebés nascidos de partos anteriores (de 31,7 vs. 35.7 semanas, P < 0,001) e menor peso de nascimento percentil (18.7 vs. 38.3, P < 0.003). Tendo em conta o valor basal elevado de RPT neste grupo, as gravidezes estavam em risco de redução do crescimento fetal.
In a small, randomized trial, Butters et al. relatou uma redução no peso à nascença em mulheres afectadas ao atenolol (até 200 mg/dia), comparativamente ao placebo.14 numa meta-análise dos ensaios da BP na gravidez, von Dadelszen et al. relatou uma redução modesta no peso à nascença (redução de 145g/10mhg BP) associada ao tratamento da BP na gravidez, independentemente do agente ou classe de agentes utilizados.Num ensaio aleatorizado de tratamento precoce de CO elevado para prevenir a pré-eclampsia, reportámos uma redução modesta do peso à nascença sem um aumento dos fetos nascidos no percentil <10.3 notavelmente, os bebés mais pequenos do nosso estudo estavam associados a uma redução do CO para menos do que a média da idade gestacional das gravidezes normais. Em um relatório de mulheres grávidas com alta de CO e fatores de risco para pré-eclâmpsia tratados com atenolol, descobrimos que o crescimento fetal <percentil 10 foi associado antes de gestações complicadas por restrição de crescimento fetal, CO que caiu abaixo da média para a idade gestacional na gravidez normal, e a resistência vascular que subiu acima de 1.150 dyne·cm·s−5 (ref. 13). Em resumo, o estado hemodinâmico basal e a resposta hemodinâmica à terapêutica antihipertensiva parecem ter impacto no crescimento fetal.
neste relatório, as mulheres foram tratadas com clonidina, tendo registado uma resposta heterogénea. As mulheres do Grupo ↓Co deram à luz bebés com um percentil de peso à nascença inferior (26, 1 vs. 43, 6, P = 0, 02) em comparação com o Grupo ↓TPR. Quarenta e uma percentagem de bebés nascidos no Grupo ↓CO estavam no percentil <10 em comparação com 8, 8% no grupo ↓TPR (P = 0, 008). O efeito diferencial sobre o crescimento fetal pode ser atribuível aos efeitos hemodinâmicos diferenciais da droga. Alternativamente, fatores desconhecidos intrinsecamente associados com as diferentes respostas podem ser responsáveis pelo efeito observado no crescimento.
a maioria das características maternas que avaliamos em nossa coorte não foram associadas com o grupo de resposta hemodinâmica. Uma dose mais elevada de clonidina ocorreu mais frequentemente no grupo do ↓CO. Uma concentração plasmática de clonidina materna mais elevada pode ser determinante do tipo de grupo de resposta. Não temos níveis séricos de clonidina nesta coorte para avaliar esta hipótese.A clonidina diminui a secreção de renina, provavelmente através da redução da produção adrenérgica central. A gravidez é uma condição de alta actividade da renina. A actividade da renina nas gravidezes hipertensas é mais heterogénea. A variação Individual da actividade da renina durante a gravidez, complicada por hipertensão, pode ser em parte responsável pela resposta hemodinâmica heterogénea à clonidina que temos observado. Não temos dados sobre a atividade da renina para testar esta hipótese.
a resposta heterogénea ao tratamento com clonidina parece estar associada a um impacto no crescimento fetal. O grupo ↓CO teve bebês menores, consistente com as observações que temos no contexto do tratamento com atenolol quando o CO é reduzido abaixo da média para a idade gestacional de mulheres com gravidez normal. Achados semelhantes de crescimento fetal com clonidina que tem um mecanismo de ação diferente do atenolol, sugerem que o efeito é devido ao efeito comum sobre a hemodinâmica materna. Neste momento, estas observações sobre o mecanismo são especulativas. Nossa sugestão de que o crescimento fetal pode ser impactado positivamente ajustando a terapia após o tratamento com clonidina com base no grupo de resposta hemodinâmica requer confirmação.
como seria de esperar, uma redução na HR caracterizou o GRUPO ↓CO com 20/22 mulheres (91%) com ΔHR <0. Todos os bebés deste grupo com peso à nascença <10 percentil foram entregues a mulheres com uma redução no HR. em toda a coorte, um ΔHR <0 identificou 12/14 bebés nascidos a <10 percentil. No entanto, 41/64 mulheres (64%) de toda a coorte tinham um ΔHR <0. Embora uma diminuição na RH tenha sido sensível na previsão de grupos de resposta e bebês pequenos, não foi muito específico.
num sistema como o nosso, onde o CO pode ser e é normalmente medido não invasivamente, o tratamento pode ser ajustado com base numa resposta observada. A dose de clonidina pode ser reduzida se >0, 15 mg/24h e um vasodilatador directo, como a hidralazina, for adicionada para diminuir a resistência vascular e aumentar o CO. Ao tratar sem o benefício da hemodinâmica materna, alcançar a terapia ideal é mais difícil, mas alguma direção pode ser oferecida a partir de nossos achados. Em primeiro lugar, limitando a dose de clonidina a 0, 15 mg/dia e adicionando um segundo agente, como a hidralazina, quando for necessária uma redução adicional da pressão arterial, a possibilidade de um efeito co ↓será reduzida. Em segundo lugar, se for observada uma diminuição na HR com clonidina, deve considerar-se novamente a adição de um vasodilatador como a hidralazina. Embora esta estratégia possa novamente diminuir a possibilidade de uma resposta ↓CO, 33% das mulheres cujo tratamento foi alterado podem não ter precisado de um agente adicional para evitar uma resposta ↓CO. Se a BP não fosse excessivamente reduzida, esta estratégia não teria provavelmente efeitos adversos.
nosso estudo é limitado por ser uma avaliação retrospectiva dos dados hemodinâmicos em mulheres tratadas com clonidina. O intervalo entre medições não foi padronizado, mas foi em média 4 semanas de intervalo. Embora as alterações hemodinâmicas na gravidez sejam modestas ao longo do intervalo estudado (figura 1a), alguns dos efeitos atribuídos à clonidina podem ter sido devidos a alterações devidas à gravidez. Por outro lado, o longo intervalo entre as avaliações permitiu o equilíbrio das alterações compensatórias da hemodinâmica associadas ao estado estacionário ou à terapêutica crónica. Não tínhamos nenhuma medida directa de conformidade com a terapia. Cinco indivíduos foram excluídos por suspeita de incumprimento. Em alternativa, um pequeno número de mulheres grávidas pode ter uma resposta negligenciável à clonidina. O nosso estudo pode não ser suficientemente potente para excluir variáveis demográficas que possam estar associadas à resposta.
acreditamos que a clonidina é uma ferramenta valiosa no tratamento da hipertensão durante a gravidez. O mecanismo de Acção único da clonidina pode ser importante no controlo da BP em mulheres com hipertensão crónica grave e resistente. Enquanto o efeito hemodinâmico individualizado pode ser alcançado de uma maneira direta usando medidas não invasivas de CO, estas ainda não estão rotineiramente disponíveis. No entanto, ao limitar a dose total de clonidina como um único agente e monitorando a resposta HR, um regime pode ser alcançado que funciona para otimizar o potencial de crescimento fetal sem medições hemodinâmicas.
agradecimentos
este estudo foi apoiado pelo número de prémio U10HD047892 do Instituto Nacional de Saúde Infantil e Desenvolvimento Humano Eunice Kennedy Shriver. O conteúdo é da exclusiva responsabilidade dos autores e não representa necessariamente as opiniões oficiais do Instituto Nacional de Saúde Infantil e Desenvolvimento Humano Eunice Kennedy Shriver ou dos Institutos Nacionais de saúde.)
Disclosure
The authors declared no conflict of interest.
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: Farmacocinética e farmacodinâmica do atenolol durante a gravidez e pós-parto
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