Fibrose pulmonar combinada e enfisema: mau e feio na mesma?

o enfisema é altamente prevalente em doentes com fibrose pulmonar idiopática (IPF) e doença pulmonar intersticial (dpi) associada à artrite reumatóide , situações relacionadas com o tabagismo . Sugere-se que a combinação de fibrose pulmonar e enfisema (CPFE) seja uma síndrome , com base em características clínicas, radiológicas, funcionais e de resultado distintas . Com efeito, os doentes com CPFE apresentam-se reprodutivelmente com um Perfil Funcional distinto que consiste na preservação relativa dos volumes pulmonares e numa maior redução da capacidade de difusão do pulmão para o monóxido de carbono (DLCO) . Em um estudo pioneiro, Wells et al. demonstrou que os doentes com IPF e enfisema apresentavam volumes pulmonares mais elevados em 5-10% e DLCO mais baixos em ∼15%, em comparação com os doentes com IPF isoladamente, após ajuste da extensão da DLD.A individualização do CPFE como síndrome tem certamente utilidade clínica, incluindo no que respeita ao diagnóstico, monitorização da progressão da doença, investigação clínica e risco de complicações. Por exemplo, identificar o alvéolo na imagem do peito é um desafio, uma vez que a reticação misturada com enfisema pode imitar o alvéolo . As tendências em série na capacidade vital forçada, utilizadas para o monitoramento da progressão de IPF, são menos confiáveis em CPFE , o que tem implicações importantes para a monitorização de rotina de IPF e para o projeto de ensaio . Até metade dos pacientes com CPFE desenvolvem hipertensão pulmonar pré-capilar , com um prognóstico sombrio, e muitos também morrem de câncer de pulmão .No entanto, continua a existir incerteza quanto ao facto de a CPFE representar uma entidade distinta, especialmente porque uma patogenia única à CPFE (para além do factor de risco do tabagismo partilhado por ambos os componentes) ainda não foi descrita e devido à heterogeneidade das características de imagem (figura 1) . Existem evidências acumuladas de que o enfisema e a fibrose partilham uma série de vias moleculares e celulares , e que os traços genéticos, incluindo telómeros curtos, podem predispor os fumadores a desenvolverem enfisema e fibrose . Além disso, algumas características parecem características da síndrome e não são observadas apenas em IPF ou enfisema, especialmente grandes quistos de parede espessa . No entanto, isto não é suficiente para estabelecer que a síndrome de CPFE é uma entidade distinta, e o agrupamento coincidente de enfisema e fibrose (duas condições relacionadas com o tabagismo) ainda não pode ser excluído .

conceptualmente, uma possível abordagem para determinar se a síndrome de CPFE pode ser uma condição distinta seria demonstrar que o seu resultado difere do da síndrome de IPF isoladamente. No entanto, a comparação dos resultados da CPFE com os da IPF revelou-se muito desafiadora, por várias razões. Algumas séries de CPFE incluíram apenas doentes com IPF e enfisema associado, enquanto outras incluíram mais amplamente outros fibróticos com um prognóstico potencialmente melhor (pneumonia intersticial não específica fibrótica, pneumonia intersticial descamativa, fibrose pulmonar não classificável). Com algumas exceções, a maioria dos estudos não quantificou a extensão da fibrose e, portanto, comparou grupos de doentes com várias severidades da doença no início. A taxa calculada de declínio funcional no IPF e no CPFE pode também ter sido afectada por viés de atrito, ou seja , o cálculo das alterações médias nos parâmetros de função apenas em indivíduos que sobreviveram, com sub-representação no seguimento de doentes com a doença mais rapidamente progressiva. Como consequência destas limitações metodológicas, os estudos até agora têm sido em grande parte inconclusivos e discordantes, com diferentes estudos sugerindo que o CPFE pode ter um prognóstico pior, semelhante ou ainda melhor do que o IPF isoladamente. Uma melhor avaliação do prognóstico do CPFE e dos fatores preditivos de mortalidade nesta população de pacientes é ansiosamente necessária para se preparar para futuros ensaios.

to revisit this issue, Jacob et al. realizaram uma avaliação muito cuidadosa das características da imagem numa coorte retrospectiva de 272 doentes consecutivos com IPF a partir da sua base de dados. Eles quantificaram a extensão do enfisema e do DPI na tomografia computadorizada de alta resolução de base (HRCT), usando tanto a análise visual para a análise mais próxima 5% e computadorizada com o software CALIPER. No geral, 39% dos pacientes tinham algum enfisema no HRCT, e como esperado, estes tinham mais volumes de pulmões preservados do que seus homólogos com IPF sozinho.

o principal resultado deste estudo importante foi que a presença ou extensão de enfisema não teve impacto na sobrevivência após correcção da gravidade basal. A extensão global da doença em HRCT (extensão total da fibrose e do enfisema) e o DLCO inicial foram ambos preditivos da mortalidade, refletindo a gravidade global da destruição do pulmão parenquimal, mas a presença de enfisema não foi preditiva da mortalidade ao ajustar-se para a gravidade global da linha de base.

este resultado importante parece contraintuitivo, no entanto, porque significa que os doentes com CPFE teriam o mesmo risco de mortalidade que os doentes com fibrose isoladamente, apesar de terem uma doença adicional (enfisema). No entanto, na análise multivariada, o enfisema foi independentemente preditivo da mortalidade quando se ajustava para a extensão da DLD inicial (em vez de se ajustar para a DLCO inicial). Curiosamente, enfisema medida negativamente correlacionada com o grau de ILD, reproduzindo-se em estudos anteriores , possivelmente porque os doentes consultar um médico em um ponto no tempo quando pulmonar reserva é prejudicada e a gravidade do envolvimento pulmonar gera sintomas, sejam eles relacionados à fibrose, enfisema ou uma combinação de ambos. Como anteriormente relatado, os doentes com CPFE geralmente apresentavam fibrose menos extensa no diagnóstico do que os doentes com IPF. Por outras palavras, os doentes com CPFE tiveram um resultado igualmente fraco do que os doentes com IPF isoladamente, embora em geral tenham tido uma menor extensão de fibrose, e os doentes com CPFE tiveram um resultado pior do que aqueles com IPF isoladamente numa extensão semelhante de ILD.

IPF não pareceu progredir a um ritmo diferente quando coexistiu enfisema e a gravidade da doença pulmonar não diferiu muito entre subgrupos após ajuste da extensão global da doença . No entanto, deve ter-se cuidado ao interpretar esta constatação, enquanto se aguarda a confirmação noutras coortes. Em qualquer estudo, especialmente um estudo retrospectivo, embora excelente em qualidade, os resultados são limitados pelo conjunto de dados e pela população de pacientes.

na verdade, uma limitação notável do estudo de Jacob et al. é a extensão relativamente limitada de enfisema na população do estudo, e as conclusões podem ter diferido em uma população com IPF e enfisema mais grave. Praticamente nenhum paciente tinha um ventilatória obstrutiva defeito e apenas 11% (30 272) pacientes tinham >15% enfisema medida em TCAR (de um limiar recentemente relatado de forma abstrata, acima do qual enfisema impactos da mudança ao longo do tempo nos volumes pulmonares). Esta baixa proporção pode, pelo menos em parte, explicar que o envolvimento do parênquima pulmonar no enfisema ou fibrose teve um impacto aparentemente comparável na mortalidade global, o que contradiz a experiência dos médicos e a literatura mostrando diferentes taxas de progressão da doença entre fibrose e enfisema. Tomemos os casos imaginários como um exemplo (demasiado simplista). É dificilmente concebível que o paciente A com extensão de 5% ILD e extensão de 25% enfisema, e o paciente B com extensão de 25% ILD e enfisema de 5% (pacientes como aqueles que ocasionalmente vemos na clínica), tenham condições de progressão semelhante e risco de mortalidade, mesmo que a sua extensão global (cumulativa) da doença seja comparável; considerando que é mais fácil conceber que o paciente C com 20% de DL e 0% de enfisema, e o paciente D com 10% DL e 10% de enfisema (semelhante aos pacientes incluídos no estudo), possam ter resultados um pouco comparáveis. Como uma mensagem de levar para casa, em uma população de pacientes com limitado grau de enfisema pulmonar, aqueles com CPFE têm o mesmo prognóstico que aqueles com ERRO, apesar de ter, geralmente, menos extensa fibrose, e sua fibrose pode progredir em uma taxa semelhante à de que indivíduos com falha de página inválida sozinho, mas os dados não são tão robustas em indivíduos com mais extenso enfisema.

uma grande dificuldade em estudar o prognóstico da CPFE reside em como ajustar-se à gravidade da doença, o que afeta dramaticamente o resultado do estudo. Jacob et al. escolheu ajustar-se à gravidade global da doença pulmonar, avaliada quer pela DLCO inicial, quer pela extensão total da doença em HRCT (calculada somando a extensão do enfisema e a extensão do DLD). Tal postulado implica um pouco que a deficiência funcional por enfisema é equivalente a deficiência funcional por fibrose, ou seja, qualquer tipo de destruição parênquima acaba com consequências semelhantes, qualquer que seja o mecanismo. Com esta abordagem, o enfisema não impactou o prognóstico no IPF além dos efeitos aditivos da fibrose e do enfisema. Este método, no entanto, não permite avaliar se o enfisema afeta o resultado de uma dada extensão de fibrose. Além disso, o ajuste do DLCO como substituto da gravidade da doença elimina outras diferenças entre os grupos no que diz respeito ao risco de hipertensão pulmonar, uma vez que o DLCO já tem em conta a vasculopatia pulmonar. Como a DLCO é mais baixa em indivíduos com hipertensão pulmonar e em indivíduos com alto risco de desenvolver hipertensão pulmonar, o ajuste para a DLCO, por definição, torna impossível mostrar uma diferença no risco de hipertensão pulmonar. Em estudos futuros, seria interessante avaliar se, para uma extensão semelhante de fibrose pulmonar (um método usado em um estudo anterior pelo mesmo grupo), pacientes com enfisema combinado têm um risco aumentado de desenvolver hipertensão pulmonar de novo início.

De observação, quantificação de ILD ponto, utilizando PAQUÍMETRO foi marginalmente mais forte do que ILD visual pontuações na predição de mortalidade , a adição de estudos recentes demonstrando que automatizadas métodos quantitativos têm um papel potencial para prever o prognóstico de ERRO de página inválida . Inversamente, as pontuações visuais eram claramente superiores às pontuações do paquímetro para a quantificação do enfisema, possivelmente porque leituras automatizadas de enfisema destrutivo foram confundidas com honeycombing. A quantificação automática do HRCT ainda não está pronta para o horário nobre dos doentes com CPFE.Curiosamente, os autores também avaliaram se a distribuição de enfisema em relação à localização da fibrose pulmonar determinou os efeitos funcionais do enfisema, uma questão de longa data que requer uma cuidadosa avaliação qualitativa e quantitativa da imagem. Eles descobriram que o enfisema isolado (ou seja, distante à fibrose) estava independentemente associado com DLCO mais baixo e coeficiente de transferência, mas não teve impacto na capacidade vital forçada . Em contraste, o enfisema misturado em áreas de fibrose foi associado com volumes pulmonares preservados, presumivelmente através de fibrose mantendo as vias distais abertas e prevenindo o seu colapso. Portanto, fenótipos de enfisema distintos (Figura 1) têm diferentes impactos na função pulmonar no CPFE, com efeitos opostos de enfisema nos volumes pulmonares e na transferência de gás.

em conclusão, o estudo de Jacob et al. melhora drasticamente a nossa compreensão do prognóstico dos doentes com síndrome de CPFE relacionada com o tabagismo e dos seus determinantes. É importante notar que a fibrose pulmonar pode progredir a taxas semelhantes em doentes com IPF e em doentes com enfisema IPF (CPFE), e está associada a um elevado risco de mortalidade. Uma consequência relevante para o clínico é que os doentes com IPF e enfisema associados necessitam de tratamento, especialmente quando o comportamento da doença corresponde a fibrose progressiva. Os progressos realizados neste domínio sublinham ainda que é necessária uma definição de consenso internacional para a CPFE, como condição prévia para a realização de estudos e ensaios de tratamento adicionais.