Fronteiras em Neurologia

Figura 1. Resultados de estudos de imagiologia molecular. As imagens transaxiais de FDG-PET (a) mostraram não só um ligeiro hipometabolismo mesiotemporal bilateral (em linha com a origem das convulsões mesiotemporais), mas também um acentuado hipometabolismo estriatal que se verificou ser altamente significativo em comparação com controlos saudáveis . Um exame adicional FP-CIT-SPECT (C) também revelou uma perda moderada de transportadores estriados de dopamina, testemunhando um declínio da integridade nigrostriatal (um controle saudável combinado com a idade é mostrado para comparação; DVR, razão de volume de distribuição).

Figura 2. Curso clínico e de diagnóstico do paciente index.

Figura 3. A ressonância mostra atrofia da cabeça caudal bilateral discreta e um hipocampo do lado direito menor e hiperintenso, indicando esclerose hipocampo do lado direito . O hipocampo esquerdo é um pouco hiperintenso, mas não atrófico. A atrofia da cabeça caudal Bilateral é confirmada com a análise CVR, na qual as cores azuis mostram cores cinzentas e vermelhas diminuídas aumento do volume do líquido cefalorraquidiano, respectivamente (C).

Figura 4. Pedigree da família afectada, com a idade da primeira crise epiléptica em anos (y). Seta: patente do Índice. Asterisco: testes genéticos realizados. Aa, heterozigous; aa, homozigous para C. 4326 T >A (P. Tyr1442*).Sob a hipótese de um distúrbio hereditário do movimento neurodegenerativo, o paciente e sua família foram encaminhados para testes genéticos. A sequenciação de Exome revelou uma mutação truncante homozigótica C. 4326 T >A (P. Tyr1442*) no gene ChAc VPS13A nos três irmãos afetados. Os pais consanguíneos foram ambos detectados heterozigóticos. Não foram identificadas outras variantes ou mutações no sequenciamento exome.

na verdade, em um acompanhamento com a idade de 33 anos, o paciente índice ainda tinha apenas sintomas extrapiramidais marginais e nenhum estava presente em qualquer uma de suas irmãs. Ele agora deu a impressão de ligeira rigidez apenas sob a primagem do membro superior direito, e uma leve bradicinesia dos Membros Superiores. Durante a terapêutica com levetiracetam e lacosamida, o doente não teve convulsões.

discussão

com o presente caso, demonstramos que o CCA pode se manifestar clinicamente com epilepsia do lobo temporal sem quaisquer sintomas motores significativos devido a uma nova mutação correspondente no gene VPS13A.

o curso da doença é tipicamente caracterizado por uma perturbação progressiva do movimento (incluindo Corea, distonia, parkinsonismo), alterações cognitivas e psiquiátricas e sintomas miopáticos com marcadores serológicos de acantocitose e hiperckemia. As convulsões já foram notadas como um sintoma de ChAc (6), mas os distúrbios do movimento ainda são considerados o principal sintoma. Evidencia-se que a epilepsia, e mais especificamente a epilepsia originária do lobo temporal, pode ser um fenótipo subestimado do ChAc. Peluso et al. relatou um paciente semelhante ao nosso, que, mesmo com a idade de 46 anos, não mostrou distúrbios de movimento ao apresentar resultados de neuroimagem indicativos de envolvimento de gânglios basais (7). De acordo com isso, Scheid et al. descreveu três pacientes que sofriam de epilepsia e esclerose do lobo temporal mesial (com base em estudos de ressonância magnética) como o sintoma predominante e foram diagnosticados com CAC (8). Além disso, Mente et al. recentemente forneceu os resultados da autópsia de um paciente que apresentou não só atrofia dos gânglios basais, mas também esclerose hipocampal (9). De acordo com o nosso caso, o envolvimento bilateral do hipocampo parece ser um achado comum (10, 11). A relação exata entre convulsões e esclerose é, no entanto, ainda uma questão de galinha ou ovo. O papel correlativo da coreina no desenvolvimento estrutural do hipocampo ainda não é totalmente compreendido. Curiosamente, em um modelo de mouse de mudança estrutural ChAc foi visto, como a expressão da proteína hipocampal do receptor GABA (a) gama 2 e sua coreina de proteína de ancoragem foram aumentadas (12).

na rotina clínica, este fenótipo ainda pode ser desafiador em encontrar o diagnóstico correto. A primeira dica crucial para uma doença neurodegenerativa em nosso paciente foi um declínio proeminente no metabolismo da glicose estriatal e um declínio moderado na integridade nigrostriatal em FDG-PET e FP-CIT-SPECT, respectivamente. A pequena coleção de resultados de imagiologia funcional, com base na descrição de séries de casos, mostram que as alterações no metabolismo e disfunção dopaminérgica ocorrem principalmente no núcleo caudado e putâmen (13). A ressonância magnética cerebral revelou atrofia do núcleo caudatus durante o curso da doença, que tem sido descrito como um achado típico no ChAc (14). Assim, características neurológicas distintas geralmente incluem Corea, distonia alimentar, discinésias orofaciolíngües, e tiques, juntamente com outros sintomas de afeição de gânglios basais, tais como parkinsonismo e distonia (3). É tentador especular que as alterações estriadas observadas em nosso paciente ainda estavam abaixo do limiar de causar sintomas (ou seja, achados de imagem prodromal), que podem finalmente ocorrer à medida que a doença progride. Por conseguinte, encorajamos a imagiologia estrutural e molecular como uma ferramenta de diagnóstico sensível nesta doença órfã.

no CCA, existem descrições de contagens de acantócitos entre 5 e 50% (3), mas existem alguns relatos de casos que demonstram que os acantócitos podem aparecer apenas tardiamente no curso da doença (15), podem ser muito baixos, ou mesmo estar completamente ausentes (16). Portanto, os acantócitos não devem ser considerados obrigatórios para a realização do diagnóstico. Além disso, a epilepsia pode retardar o diagnóstico, uma vez que disfarça outros sintomas típicos de caca. Em particular, os sintomas psiquiátricos, tais como alterações da personalidade e deterioração cognitiva, que são muito comuns, podem ser mal interpretados e atribuídos a efeitos secundários relacionados com o medicamento (ou seja, do levetiracetam) ou relacionados com convulsões. A hipercemia secundária é observada após convulsões tónico-clónicas gerais e uma elevação persistente pode ser negligenciada.

nosso caso também destaca o benefício crucial da sequenciação de exome para estabelecer um diagnóstico correto, especialmente em doenças raras ou quando os sintomas são vagos. A família de genes vps13 (A–D) de mamíferos tem um interesse crescente e mutações foram identificadas em outras doenças neurológicas, tais como doença de Parkinson recessiva autossômica ou ataxia espinocerebelar autossômica recessiva (17). Mutações recessivas em VPS13D causam distúrbios do movimento na infância (18). A patofisiologia subjacente do ChAc ainda não foi totalmente decifrada, mas foi mostrado que o VPS13A codifica a coreina proteica que é expressa ubiquitosamente no cérebro e em um vasto número de outros tecidos (19). Estudos revelam que participa em vias de sinalização que regulam a arquitetura do citoesqueleto, exocitose e sobrevivência celular (20). Outra mutação que foi descrita como apresentando um fenótipo dominado por convulsões em 9 doentes com CAC é a mutação C. 2343del no gene VPS13A (21). É razoável supor que mutações específicas no mesmo gene resultam em uma certa aberração da coreina que causa um fenótipo único, por exemplo, afetando diferentes áreas do cérebro. No entanto, a patofisiologia subjacente ainda é apenas especulativa e mais documentação sobre as mutações causadoras será de interesse. Mostramos aqui que a mutação truncante C. 4326 T >A( P. Tyr1442*), que não foi descrita anteriormente, resulta em um fenótipo semelhante com epilepsia predominante em todos os membros da família afetados.

observações conclusivas

a epilepsia (particularmente a epilepsia do lobo temporal bilateral) é provável que seja um fenótipo predominante do CCA. Portanto, uma busca por bandeiras vermelhas adicionais (tais como hypercemia, história familiar, polineuropatia) deve ser cuidadosamente realizada. Em casos suspeitos, a procura de acantócitos no sangue e ressonância magnética cerebral deve ser adicionada, uma vez que estas ferramentas estão amplamente disponíveis. Em caso de dúvida, os diagnósticos devem ser complementados com FDG-PET e/ou FP-CIT-SPECT, uma vez que são sensíveis na detecção do envolvimento estriado. Em epilepsias recessivas autossómicas com resultados indicativos para uma doença neurodegenerativa VPS13A teste único gene ou corein Western blot deve então ser usado para estabelecer o diagnóstico certo. Este último também deve ser considerado em outras doenças neurodegenerativas sem etiologia geneticamente definida.O consentimento informado por escrito foi obtido do paciente para a participação no estudo. Foi obtido consentimento informado por escrito do paciente para a publicação deste relatório de caso.

contribuições dos autores

JW, MR, e SK participaram na gestão de doentes. JW escreveu o primeiro rascunho do manuscrito. If, HU, and PM prepared figures. Todos os autores contribuíram para a revisão do manuscrito, leram e aprovaram a versão submetida.

Declaração de conflito de interesses

HU é accionista da Veobrain Gmbh, uma filial do Centro Médico Universitário de Freiburg.

os restantes autores declaram que a investigação foi realizada na ausência de quaisquer relações comerciais ou financeiras que possam ser interpretadas como um potencial conflito de interesses.