Gene da COMT-catecol-o-metiltransferase para a enzima COMT
mutação COMT (Val158Met)
COMT é o símbolo oficial do gene para a “catecol-o-metiltransferase”. O gene COMT fornece instruções para fazer uma enzima chamada catecol-o-metiltransferase. Duas versões desta enzima são feitas a partir do gene. A forma mais longa, chamada catecol-o-metiltransferase ligada à membrana (MB-COMT), é produzida principalmente por células nervosas no cérebro. Outros tecidos, incluindo o fígado, rins e sangue, produzem uma forma mais Curta da enzima chamada catecol-o-metiltransferase solúvel (S-COMT). Esta forma de enzima ajuda a controlar os níveis de certas hormonas. No cérebro, a catecol-o-metiltransferase ajuda a quebrar mensageiros químicos chamados neurotransmissores que são responsáveis pela condução de sinais de uma célula nervosa para outra. A catecol-o-metiltransferase é particularmente importante em uma área na frente do cérebro chamada córtex pré-frontal, que organiza e coordena informações de outras partes do cérebro. Esta região está envolvida com personalidade, planejamento, inibição de comportamentos, pensamento abstrato, emoção e memória de trabalho (curto prazo). Para funcionar de forma eficiente, o córtex pré-frontal requer sinalização por neurotransmissores como dopamina e norepinefrina. A catecol-o-metiltransferase ajuda a manter níveis apropriados destes neurotransmissores nesta parte do cérebro.
COMT e estrogénio
COMT também tem sido demonstrado desempenhar um papel no metabolismo dos estrogénios através da inactivação dos catecolestrogénios. Os catecolestrogénios são formados durante o metabolismo dos estrogénios, como o estradiol. A inactivação do catecolestrogénio diminui o potencial cancerígeno destes metabolitos, aumentando simultaneamente a quantidade de 2-metoxiestradiol, um metabolito que demonstrou inibir o crescimento das células cancerígenas da mama. Adicionalmente, os polimorfismos COMT têm demonstrado influenciar os níveis de estradiol. Uma vez que os portadores de alelos Met/Met apresentam uma diminuição de 2 a 3 vezes na sua capacidade de degradar os catecolestrogénios, isto resulta em níveis de estradiol mais elevados do que os portadores de alelos Val/Val. A depuração do Estradiol também está diminuída nos genotipos Met/Met e Met/Val, em oposição aos genotipos Val/Val, no entanto não há diferença significativa nos níveis de estrona.
utilidade clínica
o polimorfismo Val108 / 158 tem sido associado a outros distúrbios que afetam o pensamento (cognição) e a emoção. Por exemplo, pesquisadores têm estudado esta variação como um possível fator de risco para transtorno bipolar, transtorno de pânico, ansiedade, transtorno obsessivo-compulsivo (TOC), distúrbios alimentares, e transtorno de déficit de atenção hiperatividade (TDAH). Estudos sugerem que estas condições podem estar relacionadas com o processamento ineficiente de informações no córtex pré-frontal. Existem, no entanto, muitos factores que desempenham um papel na determinação do risco de desenvolvimento destas perturbações complexas. Os investigadores analisaram extensivamente a potencial ligação entre as alterações no gene COMT e o risco de desenvolver esquizofrenia. A maioria dos estudos tem focado nos efeitos de uma variação particular comum (polimorfismo) na catecol-o-metiltransferase. Esta variação altera um único aminoácido na enzima, substituindo o aminoácido valina pelo aminoácido metionina. Na forma mais longa da enzima, esta variação ocorre na posição 158 (escrita como Val158Met). Na forma mais Curta da enzima, ocorre na posição 108 (escrita como Val108Met). Os investigadores encurtam frequentemente esta notação para Val108/158Met. A mudança afeta a estabilidade e atividade da catecol-o-metiltransferase, o que altera a capacidade da enzima de quebrar neurotransmissores no córtex pré-frontal. Ter valina nesta posição está associada a diferenças nos processos de pensamento que são comuns em pessoas com esquizofrenia, incluindo problemas com memória de trabalho, inibição de comportamento e atenção. Outras alterações no gene COMT podem também contribuir para estas diferenças. Estudos do polimorfismo Val108/158Met em pessoas com esquizofrenia tiveram resultados mistos. Embora a maioria dos estudos não relatem evidência de alto risco com metionina ou valina nesta posição, alguns estudos encontraram um ligeiro aumento do risco de esquizofrenia em pessoas com valina na posição 108/158. Um grande número de fatores genéticos e de estilo de vida, a maioria dos quais permanecem desconhecidos, provavelmente determinam o risco de desenvolver esta condição.
