Gestão de hiponatremia em pacientes com insuficiência cardíaca

O Uso de Vaptans no Tratamento da Hiponatremia

AVP ações são mediadas por uma interação do peptídeo com uma série de receptores localizados nas células de todo o corpo. Os Vaptans são agentes não dopeptidergicos que bloqueiam a interacção da AVP com estes receptores; são classificados de acordo com o subtipo de receptores que afectam. Como mencionado anteriormente, a ativação do receptor V2 nas células tubulares renais aumenta a permeabilidade do ducto coletor à água e leva à reabsorção de água livre.O receptor V1A está localizado nas células do músculo liso vascular, onde medeia um aumento no tónus vasomotor. Receptores V1A também são encontrados em plaquetas e no miométrio, onde mediam agregação e contração uterina, respectivamente. Alguns dos antagonistas da AVP (eg, conivaptano) bloqueiam os receptores V1A e V2, enquanto outros (eg, tolvaptano e lixivaptano) são selectivos para o receptor V2.

Tolvaptan, um agente selectivo V2, foi extensamente estudado na insuficiência cardíaca, bem como em doentes com hiponatremia devido a uma variedade de causas. Um dos estudos iniciais foi realizado num grupo de 254 doentes com insuficiência cardíaca que foram aleatorizados para receber tolvaptan em doses que variavam entre 30 mg e 60 mg por dia ou placebo.Tolvaptan em todas as doses estudadas foi associado a reduções significativas no peso corporal e melhoria nos sinais e sintomas de insuficiência cardíaca. Todas as doses foram também associadas a um aumento dos níveis séricos de sódio neste estudo. Os doentes com hiponatremia representavam 28% da população do estudo e estes doentes apresentaram o maior aumento de sódio sérico. Note-se que, já no dia 1 do estudo, 80% dos doentes tratados com tolvaptan (em oposição a 40% dos doentes tratados com placebo) tinham normalização dos seus níveis séricos de sódio. Estes efeitos ocorreram sem alterações significativas na pressão arterial ou na função renal e os principais efeitos secundários observados foram poliúria, xerostomia e sede. Este estudo foi seguido pelo ensaio ACTIV na ICC, que incluiu uma população ligeiramente maior de 319 doentes (dos quais 21.3% foram hiponatremicos na linha de base) que foram hospitalizados devido a insuficiência cardíaca descompensada.O peso corporal médio diminuiu significativamente mais nos doentes tratados com tolvaptan do que nos doentes que receberam placebo. Os doentes tratados com Tolvaptan também apresentaram aumentos de sódio sérico maiores nos doentes que eram hiponatremicos no início. Estas alterações persistiram ao longo da duração do estudo. Na análise pós-hoc, a sobrevivência livre de eventos tendeu a ser mais longa para o grupo combinado de doentes tratados com tolvaptan comparativamente ao placebo, mas não houve diferenças na taxa de hospitalização ou visitas não programadas para a insuficiência cardíaca. Tal como no estudo inicial, tolvaptano foi bem tolerado, sendo a boca seca o principal efeito secundário. Não houve efeitos hemodinâmicos ou renais significativos.

a eficácia do antagonismo da vasopressina no estudo de desfecho da insuficiência cardíaca com o estudo tolvaptan (EVEREST) aleatorizou 4133 doentes hospitalizados por insuficiência cardíaca descompensada para receberem 30 mg de tolvaptan por dia ou placebo, para além da terapêutica padrão. O objectivo a curto prazo do estudo foi avaliar os efeitos da terapêutica num ponto final composto do doente, avaliou as características clínicas globais e a perda de peso no dia 7 (ou na altura da alta hospitalar) após o início do tratamento.Os resultados do EVEREST demonstraram que os doentes tratados com tolvaptan apresentaram uma melhoria superior no parâmetro primário composto. Este efeito foi impulsionado por uma maior redução do peso corporal com o fármaco activo. Embora as alterações no estado clínico global não tenham diferido entre os grupos de estudo, os doentes tratados com tolvaptan relataram uma melhoria significativamente maior na dispneia no dia 1. Em 1 (mas não o outro dos 2 ensaios componentes do EVEREST) houve também uma melhoria no edema. No dia 1 e após a alta, o grupo de tolvaptan com hiponatremia (definido como um sódio sérico inferior a 134 mEq/L) demonstrou aumentos de sódio sérico significativamente maiores do que nos doentes tratados com placebo hiponatrémico. Tolvaptan foi bem tolerado e as frequências dos acontecimentos adversos graves foram semelhantes entre os grupos, sem insuficiência renal excessiva ou hipotensão.

os doentes que foram incluídos no EVEREST foram então seguidos durante uma média de 9.9 meses com tolvaptan ou placebo, a fim de avaliar os efeitos do tratamento nos objectivos primários de mortalidade por todas as causas (superioridade e não inferioridade) e morte CV ou hospitalização por insuficiência cardíaca.Os resultados não demonstraram diferenças significativas nos resultados da morbilidade e mortalidade primárias ou secundárias entre os doentes tratados com tolvaptan e os doentes tratados com placebo. Nos doentes do EVEREST com níveis séricos de sódio basais inferiores a 134 mEq/L, houve um aumento significativo de 5, 49 mEq/L 5, 77 mEq/L (média DP) no dia 7 ou descarga, se anterior, com tolvaptano, comparativamente com 1.85 mEq/L 5, 10 mEq / L no grupo placebo. Este efeito foi observado logo no dia 1 e manteve-se durante as 40 semanas de tratamento. Os efeitos secundários foram mínimos. Globalmente, tolvaptan aumentou a sede e a boca seca, mas as frequências dos principais acontecimentos adversos foram semelhantes nos 2 grupos.

dois ensaios multicêntricos paralelos, aleatorizados, em dupla ocultação, controlados com placebo, denominados colectivamente o estudo dos níveis ascendentes de tolvaptano na hiponatremia 1 e 2 (SALT‐1 e SALT‐2), examinaram o efeito de tolvaptano na hipervolemia e hiponatremia euvolémica de diversas causas.Os 448 doentes incluídos nos 2 estudos foram distribuídos aleatoriamente ao placebo ou ao tolvaptano, iniciando com uma dose diária de 15 mg (aumentando para 30 mg e depois 60 mg, se necessário, dependendo das concentrações séricas de sódio) e seguidos durante um período de 30 dias. A população incluiu 138 doentes (31%) com insuficiência cardíaca crónica como causa de hiponatremia com o resto da população dividida entre doentes com cirrose ou síndrome de hipersecreção inapropriada da hormona antidiurética (SIADH) e outras causas de hiponatremia. Os 2 Pontos finais primários para todos os doentes foram a alteração da área média diária sob a curva para a concentração sérica de sódio desde os valores basais até ao dia 4 e a alteração dos valores basais até ao dia 30. Como demonstrado na Figura 3, as concentrações séricas de sódio aumentaram significativamente mais no grupo de tolvaptan do que no grupo placebo durante os primeiros 4 dias e após os 30 dias completos de tratamento. Uma análise planeada dos ensaios com sal demonstrou que a correcção da hiponatremia com tolvaptan estava associada a uma melhoria significativa no estado mental auto‐notificado, particularmente em doentes com hiponatremia ou SIADH marcados. As melhorias nas pontuações da saúde mental foram positivamente correlacionadas com as alterações séricas nos grupos de tolvaptan e placebo e revertidas após a cessação da terapêutica, sugerindo que as deficiências associadas à hiponatremia na função mental podem ser significativamente melhoradas através do aumento do soro . Os principais efeitos secundários com tolvaptan incluíram aumento da sede, boca seca e aumento da micção. Tolvaptan foi aprovado pela Food and Drug Administration (FDA) DOS EUA para o tratamento da hiponatremia euvolémica e hipervolémica.

Figura 3

plasmáticos de sódio concentrações de acordo com o dia da consulta de paciente no SAL‐1 SAL‐2 ensaios. Schrier RW, Gheorghiade M, Berl T, et al. Tolvaptan, um antagonista selectivo dos receptores da vasopressina V2 por via oral, para hiponatremia. N Engl J Med. 2006;355:2099–2112. Copyright 2006 Massachusetts Medical Society. Todos os direitos reservados. Asteriscos indicam P < 0, 001 para a comparação entre os doentes tratados com tolvaptan e os doentes tratados com placebo. As adagas indicam P < 0, 01 para a comparação entre tolvaptan e placebo. Tolvaptan foi descontinuado no dia 30. Os círculos indicam os doentes a receber tolvaptan e os quadrados indicam os doentes a receber placebo. As linhas horizontais indicam o limite inferior do intervalo normal para a concentração sérica de sódio. As linhas verticais indicam o fim do período de tratamento. HN indica hiponatremia. Abreviatura: Sal-1/Sal‐2, estudo dos níveis ascendentes de tolvaptano na hiponatremia 1 e 2.

o Lixivaptan é outro antagonista selectivo dos receptores V2 que foi estudado em doentes com insuficiência cardíaca.Num estudo aleatorizado, em dupla ocultação, controlado com placebo, com dose única ascendente 42 doentes com insuficiência cardíaca ligeira a moderada que necessitaram de diuréticos receberam placebo ou doses de lixivaptan que variaram entre 10 mg e 400 mg. À excepção dos doentes que receberam a dose de 10 mg, o lixivaptano produziu um aumento significativo e relacionado com a dose no volume de urina durante um período de 4 horas comparativamente com o placebo. Ao longo de 24 horas, os aumentos no volume urinário foram maiores com o lixivaptano do que com o placebo e estes aumentos foram acompanhados por aumentos significativos na excreção de água livre de soluto. Com doses mais elevadas de lixivaptano, os níveis séricos de sódio aumentaram significativamente. O medicamento foi tolerado nestes doentes e os efeitos secundários tenderam a ser ligeiros. O tratamento da hiponatremia com base no Lixivaptano na avaliação de doentes cardíacos de classe III/IV da NYHA (estudo de equilíbrio) é um ensaio em curso que foi concebido para avaliar se o lixivaptano é um agente eficaz e seguro para aumentar o sódio sérico em doentes com insuficiência cardíaca Com sobrecarga de volume e hiponatremia. Os pontos finais secundários do estudo de equilíbrio incluem mortalidade por todas as causas, efeitos CV, hospitalização por HF e alteração aguda do peso corporal.

o conivaptano antagonista combinado dos receptores V1A e V2 foi aprovado pela FDA para o tratamento da hiponatremia euvolémica e hipervolémica. Os efeitos hemodinâmicos agudos foram estudados em 142 doentes com insuficiência cardíaca das classes III e IV da NYHA. A administração de 20 mg ou 40 mg de conivaptan reduziu significativamente a artéria pulmonar em cunha e atrial direito pressões durante 3 horas a 6 horas após a administração intravenosa e aumentou significativamente a produção de urina em uma maneira dose dependente, durante os primeiros 4 horas após a dose.Num outro estudo, 170 doentes hospitalizados por agravamento da insuficiência cardíaca foram aleatoriamente afectados ao tratamento com conivaptano (dose de carga de 20 mg seguida de 2 sucessivas perfusões contínuas de 24 horas de 40, 80 ou 120 mg/dia) ou placebo, para além da terapêutica padrão.42 Em 24 horas para cada dose de conivaptan tinha o aumento da produção de urina, significativamente, mais do que com o placebo, com uma diferença média de 1,0 a 1,5 L. O aumento médio nos níveis de sódio em 24, 48 e 72 horas foi significativamente mais alta em cada uma das conivaptan grupos em comparação com o grupo placebo. Após 48 horas, o conivaptano aumentou o sódio sérico em 2, 25 mmol/L para 3, 27 mmol/L mais do que o placebo. O conivaptano foi bem tolerado nestes doentes hospitalizados com insuficiência cardíaca. As reacções no local de perfusão deste fármaco administrado por via intravenosa foram o acontecimento adverso mais frequente e a administração do fármaco não foi associada a alterações clinicamente importantes nos sinais vitais, alterações electrolíticas ou ritmo cardíaco.

Os efeitos de conivaptan no soro níveis de sódio foram avaliados em 84 pacientes hospitalizados com euvolemic ou hypervolemic hiponatremia definido como um soro de sódio entre 115 mEq/ 129 mEq/L. 43 Esses pacientes receberam ou intravenosa placebo ou conivaptan, administrado como uma de 30 minutos, 20 mg de carregamento de dose, seguido por um de 96 horas de infusão de 40 mg/dia ou 80 mg/dia. Os resultados apresentados na Figura 4 mostram que ambas as doses de conivaptano foram associadas a aumentos muito significativos sob a curva de tempo‐sódio durante o tratamento de 4 dias. Desde o início até o final do tratamento, o soro de sódio aumentou em 0,8% a 0,8 mEq/L com placebo comparado a 6,3 de 0,7 mEq/L e 9.4 a 0,8 mEq/L, com 40 mg e 80 mg de doses de conivaptan. Conivaptan foi geralmente bem tolerado, embora infusão‐reacções no local de led para a retirada de 1 (3%) e 4 (15%) dos pacientes que receberam conivaptan 40 mg/dia 80 mg/dia, respectivamente.

Figura 4

(a) soro médio e B) alteração média (LS) do valor basal no valor basal (hora 0) e cada tempo de medição. As barras T indicam SE. * P = 0, 025; †P = 0.034; ‡P = 0, 002; §P = 0, 008; ‡ P < 0, 001.

O perfil de segurança global da vaptans tem sido bom. A maioria dos efeitos adversos, incluindo sede, boca seca e outros, foram menores e estes agentes, em geral, têm apenas efeitos mínimos na pressão arterial e na função renal. Além disso, a segurança e tolerabilidade a longo prazo do tolvaptan foram demonstradas no ensaio EVEREST. Uma preocupação teórica sobre a utilização de vaptans no tratamento da hiponatremia é que a rápida correcção da hiponatremia a uma taxa >12 mEq/L durante 24 horas pode causar desmielinização osmótica das estruturas cerebrais com graves consequências neurológicas. Foi recomendado que em doentes susceptíveis (incluindo aqueles com desnutrição grave, alcoolismo ou doença hepática avançada) os níveis de sódio sejam corrigidos a uma taxa mais baixa. Recomenda-se também que os medicamentos sejam iniciados no hospital e que o sódio sérico seja monitorizado durante o tratamento.