Identificação de Medicina Herbal Chinesa de Rede para o Eczema: Implicações de um programa Nacional de Prescrição de Banco de dados

Resumo

Eczema é altamente prevalente doença dermatológica que pode afetar gravemente a qualidade de vida do paciente. A medicina herbal chinesa (CHM) é comumente usada em combinação para eczema devido à patogênese complicada. Este estudo visava identificar uma rede CHM para o tratamento de eczema através de uma base de dados nacional. Durante 2011, 381.282 prescrições CHM feitas para eczema (ICD-9-CM 692.x) foram obtidos a partir da Base de Dados Nacional de pesquisa de seguro de saúde (NHIRD) em Taiwan e analisados através do uso de mineração de regras de associação e análise de rede social. Entre 661 CHMs disponíveis, foram identificadas 44 combinações importantes. Entre as redes CHM, sete clusters com o padrão predominante de Medicina Tradicional Chinesa (MCT) foram reconhecidos. O maior cluster CHM foi usado para tratar o padrão de calor-humidade do vento, e Xiao-Feng-San (24,1% de todas as prescrições) foi o núcleo deste aglomerado com efeitos anti-inflamação, antioxidação e antialérgicos. Lonicera japonica (11.0% de todas as receitas médicas) com suspense de forsítia (17, 0% de todas as receitas médicas) foi a combinação de MCA mais utilizada e foi também o principal tratamento para o tratamento do padrão de calor, no qual se encontra um efeito antimicrobiano. A análise da rede CHM é útil para os médicos ou investigadores da MCT escolherem candidatos para a prática clínica ou estudos adicionais.

1. O Eczema é uma doença dermatológica inflamatória crônica prevalente, com uma prevalência crescente e carga financeira, especialmente nos países asiáticos . Para além de estar altamente associado a outras co-morbilidades, o eczema caracteriza-se por recidivas frequentes de prurido cutâneo, eritema, arranhões e descarga, podendo assim afectar gravemente a qualidade de vida dos doentes . Embora não exista uma cura definitiva para o eczema, anti-histamínicos, corticosteróides, emolientes e até mesmo agentes de modulação imunológica são frequentemente utilizados simultaneamente para controlar os sintomas. Os corticosteróides são um dos tratamentos mais importantes e eficazes para o eczema causado por uma resposta imunitária dominante Th2 . No entanto, os sintomas recorrentes de eczema conduzem frequentemente ao uso prolongado de corticosteróides que podem causar efeitos secundários, incluindo atrofia cutânea e angioectasia que podem facilmente levar a hemorragia, imunossupressão, euforia e disfunção endócrina . Devido à inadequação do tratamento atual, encontrar uma estratégia de tratamento ideal para tratar o eczema sem complicações a longo prazo continua a ser um problema urgente .

a Medicina Tradicional Chinesa (TCM) é uma das medicinas alternativas mais usadas em Taiwan devido à aparente eficácia favorável com menos efeitos colaterais . Aumentos no custo e uso de TCM, incluindo medicina herbal chinesa (CHM), acupuntura e massagem têm sido relatados nos últimos anos. No que diz respeito ao tratamento para eczema, CHM é muito mais comumente usado do que outras modalidades de TCM . Apesar da elevada prevalência do uso de CHM, a composição das prescrições de CHM para eczema não é clara e tais investigações estão em falta. Analisar estas prescrições é importante para esclarecer o papel que a MCA pode desempenhar no tratamento do eczema e também na seleção de candidatos adequados para ensaios clínicos e estudos de banco, especialmente quando a MCA utilizada na prática diária pode ser diferente da TCM clássica . Além disso, a elevada heterogeneidade na MCH relatada nas meta-análises de revisões sistemáticas pode estar relacionada com a falta de informação sobre as prescrições de MCH utilizadas na prática clínica .

uma rede CHM é útil na compreensão da lógica das receitas CHM através de uma demonstração gráfica das relações entre CHMs . A análise da rede é especialmente importante quando se tenta entender como as prescrições são feitas, uma vez que os médicos da MCT frequentemente combinam cinco a seis MCs em uma prescrição de centenas de Mcs disponíveis . A escolha do CHMs depende principalmente das características dos outros CHMs, como quatro QI e cinco sabores, na mesma prescrição. Conexões específicas entre pares de CHMs, tais como pares de ervas, são os principais componentes das receitas de CHM, e assim uma rede CHM sofisticada pode ser formada . Além disso, podem ser facilitados estudos adicionais sobre a eficácia e os princípios activos com base numa rede de GCC .

este estudo visava identificar uma rede CHM para o tratamento de eczema, composta por SMC e combinações comumente usadas, analisando uma base de dados de prescrição nacional. Estes achados são não só úteis em conhecer a lógica da formulação de CHM, mas também benéficos para estudos adicionais ao selecionar seus candidatos.

2. Material e métodos

2.1. Fonte de dados

foi utilizado neste estudo um conjunto de dados de prescrição de CHM transversais obtidos a partir da Base de Dados Nacional de investigação sobre seguro de saúde (NHIRD), Taiwan. O Programa Nacional de seguro de saúde (NHI) foi estabelecido em Taiwan em 1995 e atualmente fornece atendimento médico abrangente para mais de 99% da população de 23 milhões. Toda a informação necessária para o reembolso do NHI, incluindo sexo, data de nascimento, razões para visitas e intervenções (incluindo medicação, frequência e duração), exames encomendados pelos médicos, receitas e despesas, é digitalizada e armazenada no NHIRD. O número de identificação do paciente é criptografado no NHIRD, e assim a verdadeira identidade de um indivíduo não pode ser rastreada. Para verificar a razão de cada visita, até três diagnósticos são registrados usando Classificação Internacional de doenças, Nona revisão, códigos de modificação Clínica (ICD-9-CM). Além disso, o primeiro código de diagnóstico deve ser a principal razão para cada visita. A fiabilidade da codificação ICD-9-CM como razões para as visitas foi comprovada, e o próprio NHIRD foi utilizado com sucesso em muitos estudos, incluindo os principais tratamentos a partir da análise de prescrição e análise das características dos pacientes que recebem TCM . Além disso, a utilização de CHM é única em Taiwan. Os reembolsos tanto para a CHM quanto para a medicina ocidental (WM) são feitos de forma igual, e, portanto, os pacientes são livres de escolher tratamentos sem preconceitos. Devido à alta cobertura do NHI, os resultados da análise usando prescrições podem ser vistos como um consenso geral, e potencial seleção ou enviesamento de referência pode, portanto, ser eficazmente eliminado .

2.2. Indivíduos do estudo

para identificar visitas feitas para tratamentos com MCT para eczema, um único diagnóstico de eczema (código ICD-9-CM: 692.x) foi utilizado. O Eczema consiste numa gama de manifestações dermatológicas persistentes, incluindo prurido cutâneo, eritema, tumefacção e líquenificação com arranhões proeminentes. Visitas com um primeiro código ICD-9-CM diferente de 692.x ou outros códigos ICD-9-CM no segundo ou terceiro diagnóstico foram excluídos para minimizar o potencial desvio de confusão na prescrição causada por co-morbilidades.

2.3. O conjunto de dados de prescrição de medicamentos ervais chineses

todas as visitas com receita médica para eczema durante 2011 foram utilizadas para construir o conjunto de dados de receita médica. Fórmulas à base de plantas (HF) e ervas únicas (SH) são os únicos tipos de CHM reembolsados pelo NHI em Taiwan. A SH, como Angelica sinensis (Dang Gui), inclui ervas, partes animais e minerais registrados na TCM materia medica, enquanto a HF, como Xiao-Feng-San (XFS), são compostas de várias SH com proporções fixas de acordo com os clássicos da TCM. HF e SH são processados em uma forma de pó concentrado, e os médicos da TCM são capazes de combinar livremente múltiplos HF ou SH em uma única prescrição para alcançar os objetivos terapêuticos.

2.4. A análise estatística

aplicar a mineração de regras de associação (ARM) com análise de rede social (SNA) em conjuntos de dados de prescrição em grande escala é útil na exploração de redes CHM, como já relatamos anteriormente . ARM é usado para identificar CHMs comumente usados e suas combinações, enquanto a rede CHM pode ser estabelecida incorporando combinações CHM em SNA. ARM é uma das técnicas de mineração de dados mais comumente usadas e tem sido amplamente utilizado para explorar relações entre alvos de estudo, tais como combinações de SMC, coprescrições de drogas WM, comorbidades de doenças, e síndrome de MCT . Dois fatores decisivos, fator de suporte e fator de confiança, são usados no modelo ARM para explorar combinações de CHMs e CHM comumente usadas. O Fator de suporte representa a prevalência de um CHM individual, e o Fator de confiança representa a força de conexão entre CHMs. Um fator de suporte mais elevado de um CHM significa que o CHM é usado mais comumente, enquanto um maior nível de fator de confiança entre dois CHMs significa que a relação é mais próxima. O algoritmo detalhado foi descrito em nosso trabalho anterior . Os limiares de suporte e fatores de confiança foram estabelecidos para 1% e 30%, respectivamente, de acordo com a nossa experiência na análise de MCH para urticária .

as relações entre CHMs são ilustradas pela SNA, que é um método analítico poderoso para apresentar uma rede CHM sofisticada usando o método de cluster hierárquico . Várias medidas são usadas para caracterizar a rede CHM, incluindo modularidade, grau e centralidade . Grau representa a frequência de conexões a um determinado CHM, e modularidade representa a aptidão do clustering CHM. Uma vez que a melhor modularidade foi adquirida, CMS com relacionamentos mais próximos são classificados como um conjunto com relacionamentos de diferentes clusters sendo o mais distante possível. O algoritmo detalhado foi relatado em um estudo anterior . Esta apresentação gráfica de padrões de combinação de CHM é útil para entender o papel da CHM no tratamento de várias doenças, incluindo eczema. O software de código aberto ” R “com o pacote” arule ” foi usado para obter importantes combinações CHM e visualizar a rede CHM neste estudo.

3. Resultados

houve 381. 282 prescrições CHM feitas para 132,971 pacientes com eczema em 2011. A maioria dos usuários de CHM eram do sexo feminino (62,6%), a maioria tinha entre 21 e 30 anos, e mais de dois terços eram adultos (Tabela 1). Foi utilizado um total de 661 CMS, incluindo SH e HF, e uma média de cerca de 5,8 CMS por prescrição, em média. Vários MCS foram comumente usados em uma prescrição, e mais de 90% das prescrições eram compostas por pelo menos dois MCs (Figura 1).

Figura 1

Distribuição do número de prescrições.

dos 661 CHMs disponíveis utilizados para tratar eczema no conjunto de dados de prescrição CHM, os 10 CHMs mais frequentemente utilizados (incluindo SH e HF) são apresentados nas Tabelas 2 e 3. XFS foi o mais usado HF (24.1%), seguido de Qing-Shang-Fang-Feng-Tang (14,9%), Xian-Fang-Huo-Ming-Yin (12,5%) e Huang-Lian-Jie-Du-Tang (10,9%) (Tabela 2). Entre todos os SH, Forsythia suspensa (Lian Qiao) foi mais comumente utilizado (17.0%), seguido de Coix lacryma-jobi (Yi Yi Ren) e Taraxacum mongolicum (Pu Gong Ying), correspondendo a 12,7% e 12,1% de todas as prescrições, respectivamente (Tabela 3). Os médicos da CMT prescreveram HF em doses três a quatro vezes superiores à SH, cerca de 4 gm/dia para HF e 1-1, 5 gm/dia para SH (Quadros 2 e 3).

neste estudo foram investigadas quarenta e quatro importantes combinações CHM, das quais as 10 mais comuns estão listadas na Tabela 4. Lonicera japonica (Jin Yin Hua) com Forsythia suspensa (Lian Qiao) foi a combinação mais comum (5.0% de todas as prescrições), seguido de perto por XFS com Dictamnus dasycarpus (Bai Xian Pi) (4.8% de todas as prescrições de) (Tabela 4). XFS parecia ter um papel importante no tratamento do eczema, uma vez que foi usado em 4 de 10 combinações. Além disso, a importância de seu papel no tratamento de eczema foi claramente demonstrada quando todas as combinações significativas de CHMs foram agrupadas pela SNA.

sete clusters foram encontrados na rede CHM para tratar eczema analisando todas as combinações CHM como ilustrado na Figura 2, em que círculos maiores e linhas de conexão mais grossas representavam uma maior prevalência da CHM e da combinação, respectivamente. Cada aglomerado tinha uma síndrome MCT predominante, como indicado ao aplicar as características de cada MCM à rede; por exemplo, os MCM para a humidade do vento e a síndrome do calor foram predominantemente agrupados no agregado 1 (Figura 2). O cluster 2 (síndrome do vento) e o cluster 2 (síndrome da toxina térmica) com clusters 4 (calor sanguíneo), 5 (toxina térmica), ou 6 (vento). XFS estava no centro do maior aglomerado da rede CHM (Figura 2).

Figura 2

fitoterapia Chinesa de rede para o eczema.

os mecanismos farmacológicos da CHM foram então acessados em uma pesquisa PubMed e são resumidos na Tabela 5 (última data acessada: 2014/6/30). Os efeitos antioxidação, anti-inflamação e antialérgicos foram frequentemente encontrados entre as SMC comumente usadas. No entanto, XFS foi o único CHM a ter todos os efeitos. Curiosamente, efeitos antimicrobianos foram relatados em alguns dos CHMs, incluindo Huang-Lian-Jie-Du-Tang, Forsythia suspensa (Lian Qiao), e Lonicera japonica (Jin Yin Hua).

4. Discussão

para o melhor de nosso conhecimento, este é o primeiro estudo nacional para investigar uma rede CHM para o tratamento de eczema. Neste estudo, a maioria dos usuários de CHM eram mulheres adultas, o que é compatível com relatórios anteriores em que a idade máxima da ocorrência de eczema foi relatada como sendo de 18 a 29 anos . Os médicos da MCT receitaram frequentemente múltiplos MCM com uma média de 5,8 cm por prescrição e mais de 90% das prescrições que contêm mais de 3 MCM neste estudo (Figura 1). Este resultado é semelhante ao nosso trabalho anterior sobre urticária (uma média de 5.46 CHMs por prescrição), e isso pode estar relacionado ao fato de que ambos urticária e eczema são doenças com uma complicada patogênese .

propomos uma CHM de rede para tratar eczema, incluindo o comumente usado CHMs e suas relações no presente estudo, esta rede pode ser benéfico para entender o complicado CHM modelo de tratamento, TCM e identificação dos padrões de tratamento”, ou “bian-zheng-lun-zhi” em Chinês . “Padrão TCM”, ou zheng, é um resumo conciso dos sintomas do paciente de acordo com a teoria TCM, e CHMs são prescritos para o padrão TCM. Devido à variedade nas manifestações do paciente, vários padrões de MCT podem ser identificados para uma única doença, e pode existir em uma extensão diferente em cada paciente. Para lidar com estes padrões combinados de MCT, os médicos de MCT geralmente usam vários MCM destinados a certos padrões em uma única prescrição, e assim uma rede de farmacologia CHM é usada com o conceito de “múltiplas doenças alvo, complexas” . Portanto, investigar combinações de CHM e a construção de uma rede de CHM é mais importante do que estudar apenas um CHM individual. Para alcançar este objetivo, o SNA foi usado para demonstrar graficamente a rede CHM neste estudo. A modularidade, o parâmetro decisivo usado para explorar clusters, resultou em cada cluster de CHMs ter fortes conexões dentro de clusters e fracas conexões entre clusters, e este processo é semelhante ao prescrever CHMs. Os médicos da MCT geralmente escolhem um grupo de MCM para o padrão principal da MCT e depois adicionam outros MCM para padrões ou sintomas menores da MCT. Por causa disso, SNA tem sido usado para analisar redes de CHM para muitas doenças .

a nossa proposta de rede CHM para eczema é apresentada graficamente na Figura 2 e pode ser uma referência valiosa para os médicos de MCT ao escolherem CMM para certos padrões de MCT entre os pacientes de eczema a partir do enorme número de MCM disponíveis. Ao aplicar as características da MCM na rede CHM, as relações padrão TCM-CHM puderam ser vistas, apesar de a informação sobre o padrão TCM de cada doente não ter sido fornecida no conjunto de dados original. O padrão CHM para o vento-humidade-calor constituiu o maior aglomerado, enquanto o padrão de calor existia em quase todos os aglomerados, o que é semelhante a uma investigação anterior . O padrão de humidade-calor é caracterizado por comichão na pele, eritema, calor local, descarga e inchaço na recaída e é geralmente causada por processos dermatológicos inflamatórios crónicos . Estas manifestações são características diagnósticas de eczema, e a alta prevalência deste padrão pode estar relacionada com o clima úmido em Taiwan . Além disso, o padrão do vento é caracterizado por movimentos rápidos e rápidas mudanças nos sintomas dermatológicos e também apresenta como as lesões migratórias da pele em todo o corpo comumente encontradas entre pacientes com eczema. Consequentemente, as combinações de vento, humidade e calor compreendem a maioria dos padrões de MCT entre os pacientes com eczema, pelo que são utilizados MCM específicos para as várias combinações destes padrões.XFS foi encontrado para ser o mais importante CHM para tratar eczema de todos os CHMs, uma vez que era o núcleo do cluster 1 (padrão vento-humidade-calor) e muitos outros CHMs foram combinados com XFS para efetivamente tratar eczema (Tabela 4). XFS tem sido usado como um CHM por centenas de anos para expulsar a humidade do vento e calor para a comichão, eritema, e inchaço lesões na pele com descarga, e sua eficácia no tratamento da dermatite atópica foi comprovada . Além disso, foi relatado que o XFS tem efeitos anti-inflamatórios, antialérgicos e antioxidantes mais extensos no tratamento do eczema, em comparação com outros ICC utilizados para o eczema . Ao modular o desequilíbrio das células Th1 e Th2, o XFS pode diminuir os níveis séricos de IL-4 e de interferão gama, os quais podem então corrigir a constituição do doente e aliviar os sintomas . Esta vasta gama de Acção tanto no mecanismo farmacológico como no padrão TCM pode ser a razão pela qual o XFS é o método CHM mais importante no tratamento do eczema.

os efeitos aditivos de outros CHMs combinados com XFS também são dignos de nota. Os médicos da MCT geralmente usam outros CHMs com XFS para aumentar a eficácia no padrão principal ou para cobrir outros padrões menores de MCT, e estas combinações de vários CHMs podem ser facilmente vistas no diagrama de rede CHM. A combinação de XFS, Kochia scoparia (Di Fu Zi), e Dictamnus dasycarpus (Bai Xian Pi) é o principal componente do cluster 1, e a adição de Kochia scoparia (Di Fu Zi) e Dictamnus dasycarpus (Bai Xian Pi) pode aumentar a eficácia do XFS na expulsão de umidade e de calor através do reforço da anti-inflamatório e antialérgico efeitos . Além disso, Lonicera japonica (Jin Yin Hua) é geralmente combinado com Forsythia suspensa (Lian Qiao) e forma o centro do aglomerado 2 para tratar o padrão de calor de eczema. Esta combinação também é comumente usada com cluster 6, Schizonepeta tenuifolia (Jing Jie) e Saposhnikovia divaricata (Fang Feng), que são bem conhecidos par de CHM usados para expulsar o vento patogênico. Esta combinação pode ter efeitos combinados no tratamento de pacientes com o padrão de calor principal e menor padrão de vento. A claro farmacológicas mecanismos de Schizonepeta tenuifolia (Jing Jie) e Saposhnikovia divaricata (Fang Feng), especialmente quando usado em combinação, mandado de estudos futuros, desde Lonicera japonica (Jin Yin Hua) e Forsythia suspensa (Lian Qiao) já cobrem quase toda a patogênese da dermatite atópica .

o efeito antimicrobiano é outra descoberta interessante na rede CHM, na qual quase todos os clusters tinham um CHM com efeitos antimicrobianos. Muitos CHMs com a capacidade de tratar o calor padrão têm potentes efeitos antimicrobianos, tais como Huang-Lian-Jie-Du-Tang, Forsythia suspensa (Lian Qiao), Lonicera japonica (Jin Yin Hua), Coix lacryma-jobi (Yi Yi Ren), e Dictamnus dasycarpus (Bai Xian Pi) . Este achado implica o papel crucial das infecções microbianas no eczema recidivante, que só foi proposto em notificações precoces; no entanto, tais infecções não são rotineiramente tratadas devido a preocupações de resistência ao fármaco . No entanto, o uso de CHM pode aumentar a imunidade inata e fornecer um método alternativo para controlar infecções microbianas, bem como para erradicar diretamente micróbios. Por exemplo, foi relatado que Huang-Liang-Jie-Du-Tang aumenta a capacidade fagocítica dos macrófagos, e que Coix lacryma-jobi (Yi Yi Ren) aumenta o número de células T citotóxicas periféricas e de células NK . Consequentemente, a combinação destes SMC antimicrobianos com a terapêutica convencional pode ser uma terapêutica potencial para controlar o eczema refractário.

5. Conclusão este estudo é o primeiro estudo farmacoepidemiológico a propor uma rede de MCH para o tratamento do eczema. Através da visualização da rede, as combinações core CHMs e CHM para os padrões TCM correspondentes e a lógica por trás das formulações CHM pode ser claramente visto. Estes resultados deste estudo pode ser considerado como um consenso entre TCM médicos em Taiwan, e podem, portanto, fornecer uma referência valiosa para ambos TCM médicos e pesquisadores para selecionar candidatos adequados para a prática clínica ou para estudos futuros.

aprovação ética

o protocolo de estudo foi aprovado e a certificação foi isenta pelo Conselho de revisão Institucional da Fundação Memorial Chang Gung, Taipei, Taiwan (nº 101-2290b).

conflito de interesses

os autores declaram que não há conflito de interesses em relação à publicação deste artigo.

reconhecimentos

este trabalho foi apoiado por uma subvenção do Hospital Memorial Chang Gung, Taiwan (CMRPG3B0761). Hsing-Yu Chen e Yi-Hsuan Lin são co-autores.