Investigação de Transferência de Carga Complexos Formados entre a Mirtazapina e Aceitantes

Resumo

complexos de transferência de Carga (CTC) do mirtazapine com tetracyanoethylene (TCNE), 2,3-dicloro-5,6-dicyano-p-benzoquinona (DDQ), e tetracyanoquinodimethane (TCNQ) têm sido estudados por espectrofotometria em diclorometano em temperatura ambiente. As estoichiometrias dos complexos foram encontrados para ser 1 : 1 razão pelo método de trabalho entre mirtazapina e os aceitadores. As constantes de equilíbrio e os parâmetros termodinâmicos dos complexos foram determinados pelas equações de Benesi-Hildebrand e Van’t Hoff. A mirtazapina em forma pura e de dosagem foi aplicada neste estudo. Os resultados indicam que as constantes de formação para os complexos dependem da natureza dos aceitadores de elétrons e do doador. E também os estudos espectrais dos complexos foram determinados pela espectroscopia FT-IR e NMR.

1. Introdução

mirtazapina (1,2,3,4,10,14 b-hexahidro-2-metilpirazinopiridobenzazepina) é o grupo de compostos piperazino-azepina que tem efeitos terapêuticos antidepressivos. É um antidepressivo serotoninérgico tetracíclico noradrenérgico e específico que atua como um antagonista dos autorreceptores pré-sinápticos centrais α2-adrenérgicos e heteroreceptores, bem como um antagonista potente dos receptores pós-sinápticos 5-HT2 e 5-HT3 . Também aparentemente causa uma ativação líquida de receptores 5-HT1A . Além disso , a mirtazapina é um agente anti-histaminérgico com uma elevada afinidade para os receptores histamínicos H1 e manifesta uma afinidade muito baixa para os receptores dopaminérgicos, sendo a estrutura química da mirtazapina mostrada no Esquema 1.

a complexidade da transferência de cargas é um fenômeno importante no processo de transferência de energia bioquímica e bioelectroquímica . As interações entre Doadores e aceitadores de elétrons foram amplamente estudadas espectrofotometricamente na determinação da droga baseada na formação de complexos de TC com alguns aceitadores de π . As interações dos complexos de transferência de carga são bem conhecidas em muitas reações químicas, tais como adição, substituição e condensação . As interações moleculares entre Doadores de elétrons e aceitadores são geralmente associadas com a formação de complexos de transferência de carga intensamente coloridos, que absorvem radiação na região visível . Interações eletron doador-aceitador CT também são importantes no campo do mecanismo de ligação ao receptor de drogas , no armazenamento de energia solar , e na química da superfície, bem como em muitos campos biológicos . Por outro lado, as reações CT de aceitadores π foram utilizadas com sucesso na análise farmacêutica e propriedades ópticas não lineares .

Na continuação de nossos estudos de transferência de carga conplexes , este papel de relatórios simples, direto e sensível espectrofotométrica método para a determinação de mirtazapine com alguns π-aceitantes como TCNE, DDQ, e TCNQ. A mirtazapina foi utilizada como medicamento tanto na dosagem como na forma pura. Estoichiometrias, constantes de equilíbrio e parâmetros termodinâmicos dos complexos foram determinados. E também, o CTC dos mirtazapina-π-aceitadores foram determinados pela espectroscopia FT-IR e NMR.

2. Experimental

2.1. Materiais e Medições Espectrais

Os materiais utilizados neste estudo foram obtidos a partir de fornecedores locais; TCNE (Merck), DDQ (Merck), TCNQ (Merck), comprimidos de mirtazapina (Remeron Drage, Santa Farma farmaceutica, Turquia). O diclorometano (Merck) foi reestilado antes de ser utilizado. Todos os reagentes de laboratório foram preparados recentemente.

os espectros de absorção electrónica foram registados na região de 900-200 nm usando espectrofotómetro UV-Vis de Shimadzu 2401 com uma célula de quartzo de 1,0 cm de comprimento. The infrared spectra of the isolated complexes and the reactants were measured as a solid sample on Shimadzu IR Prestige 21 model FT-IR. Os espectros de 1HNMR foram obtidos por Varian 300 MHz Infinity Plus usando CDCl3 como solvente.

2.2. Preparação de soluções-padrão

2.2.1. Aceitadores

uma solução-mãe de aceitantes a uma concentração de 1 × 10-2 M foi preparada em diferentes frascos volumétricos dissolvendo 12.8, 22.7, 20.4 mg de TCNE, DDQ e pó de TCNQ pesando com precisão o diclorometano e perfazendo até 10 mL com o mesmo solvente.

2.2.2. Mirtazapina

foi preparada uma solução padrão de mirtazapina dissolvendo 26, 5 mg de mirtazapina pura num balão aferido de 10 mL utilizando diclorometano.

2.2.3. Espectros de absorção

um volume de 2 mL de mirtazapina e aceitadores foram digitalizados separadamente através de um espectrofotómetro UV-Vis para o seu comprimento de onda de absorção máxima. Quando se misturaram 2 mL de solução aceitadora e 2 mL de solução doadora, formou-se um complexo de transferência de carga de cor. O comprimento de onda da absorção máxima da solução resultante foi determinado pelo espectrofotómetro.

2.3. Estoichiometrias dos complexos

o método de variações contínuas de Job foi usado para determinar as estoichiometrias dos complexos . Soluções mestre de concentrações equimolares da droga e aceitador no diclorometano foram usadas neste experimento. As alíquotas das soluções variaram alternadamente de 0, 2 a 0, 8 mL para as soluções de dadores e de aceitadores, de modo a manter o volume total a 1 mL na cuveta, utilizando uma pipeta de 1 mL. As absorvências médias foram obtidas a partir de três ensaios com a mesma amostra e os valores médios a 790-800 nm foram subtraídos dos valores médios a valores máximos. O complexo para cada mistura de reação foi mantido a 10 minutos à temperatura ambiente para formar complexos estáveis antes da digitalização.

2.4. Determination of Equilibrium Constants

benesi-Hildebrand equation was used for the determination of the equilibrium constants of the complexes. 0, 53 mg de mirtazapina foi pesada na cuvete e adicionada em 2 mL de solução de 3 × 10-4 M de aceitador. Em seguida, adicionaram-se na cuvete 0,2 mL de solução aceitadora de 3 × 10-4 M e obtiveram-se valores de absorção em comprimentos de onda indicados. Depois de adicionar cada vez, esperou 10 minutos para ficar estável complexo. O espectro ultravioleta foi medido após cada adição de 0, 2 mL de solução. Foram realizadas cerca de 10 diluições com cada amostra.

2.5. Constantes termodinâmicas

as constantes termodinâmicas dos complexos entre doador e aceitador foram determinadas pela equação de Van’t Hoff. 1,5 mL de 10-2 M mirtazapine e 1,5 mL de 10-2 M de acceptor a partir da solução estoque foram misturados e absorbances foram obtidos em cinco diferentes temperaturas, tais como 7, 14, 21, 28 e 35°C. Os parâmetros termodinâmicos (e ) foram calculados, plotando ln) versus 1/T (°K).

2.6. Os comprimidos de mirtazapina

quarenta comprimidos de Remeron foram finamente pulverizados e a quantidade equivalente a 40 mg de mirtazapina foi avaliada com precisão. Transferido para um copo contendo 10 mL de diclorometano e agitado durante algum tempo para dissolver o fármaco. Em seguida, filtrou-se a solução para o balão volumétrico de 10 mL e encheu-se com diclorometano para obter uma solução teórica de 10-2 M de mirtazapina. Foram adicionados 2 mL de solução aceitadora a 2 mL de solução medicamentosa. A absorvância foi determinada em 418, 708 e 850 nm com TCNE, DDQ e TCNQ, respectivamente.

3. Resultados e discussão

os espectros de absorção das soluções que contêm o dador e os aceitantes em conjunto apresentam novas absorvências com comprimentos de onda mais longos do que os dadores (λ< 350 nm) ou apenas os aceitadores (0 nm).

uma solução de TCNE, DDQ e TCNQ no diclorometano tinha cor creme, laranja e verde amarelado com o comprimento de onda máximo inferior a 450 nm, respectivamente. As cores Amarelo, Vermelho tijolo e verde escuro foram obtidas na interação das soluções de tcne, DDQ e tcnq acceptor, respectivamente. A solução incolor de mirtazapina no diclorometano foi alterada para solução colorida, e menciona uma formação complexa de transferência de carga. A digitalização do complexo na faixa visível entre 400 e 900 nm mostrou os picos máximos em 418, 708, e 850 nm, respectivamente, e os espectros são mostrados na Figura 1.

Figura 1

a Mirtazapina (1) e de transferência de carga de complexos de mirtazapine com TCNE (2), DDQ (3), e TCNQ (4) em diclorometano em 21°C.

durante a complexação, transições de transferência de carga ocorrem com a excitação de um elétron do HOMO do doador para LUMO do aceitador. Isto é mostrado esquematicamente no Esquema 2 no qual retrata a energia das transições CT. A transição de menor energia CT envolverá a promoção de um elétron residente no alto orbital molecular ocupado (HOMO) do doador para o aceitador, como mostrado para . Transições de transferência de carga envolvendo elétrons em orbitais de menor energia também são possíveis e resultariam em transições de CT de maior energia, como mostrado .

The interactions between mirtazapina and π-acceptors give-π * transitions and form radical ion pairs, such as radical cation and radical anions. A reacção de transição da transferência de cargas é apresentada no Esquema 3.

as estoichiometrias da formação complexa foram determinadas pelo método de variação contínua de Job e indicadas como Relação 1 : 1 mostradas na Figura 2.

Figura 2

O enredo do Emprego do método para mirtazapine com TCNE (+), DDQ (Δ), e TCNQ (Ο).

A formação constantes () e molar coeficiente de extinção () valores de mirtazapine-π-aceitantes (TCNE, DDQ, TCNQ) CT complexos foram estudados em diclorometano em 21°C. O Benesi-Hildebrand equação foi utilizada para os cálculos e mostrado abaixo: onde é a concentração do doador; é a concentração de acceptor; ABS é a absorbância do complexo; é a absortividade molar para o complexo; é a associação constante do complexo. Foram obtidas linhas rectas

(Figura 3) traçando os valores /ABS versus 1/ e os resultados apresentados na Tabela 1 revelaram que os valores dos complexos de transferência de carga com TCNQ são superiores aos valores correspondentes com TCNE e DDQ. Isto é consistente com a diminuição na afinidade eletrônica do TCNE em relação ao DDQ. Por outro lado, os resultados indicam que a capacidade de aceitação de elétrons do TCNQ é maior do que a do DDQ e também a capacidade de aceitação de elétrons do DDQ é maior do que a do TCNE. O TCNQ tem quatro fortes grupos de electrões que se retiram em conjugação com um anel aromático que provoca uma elevada deslocalização, levando a um aumento da acidez de lewis do aceitador. Os resultados são compatíveis com a literatura.

Figure 3

Benesi-Hildebrand plots for mirtazapine with TCNE (+), DDQ (Δ), and TCNQ (Ο).

os parâmetros termodinâmicos (,) dos complexos CT de mirtazapina com TCNE, TCNQ e DDQ foram determinados a partir das equações de Van’t Hoff e Beer-Lambert.

Figura 4

van’t Hoff enredo para mirtazapine com TCNE (+), DDQ (Δ), e TCNQ (Ο) em 7, 14, 21, 28 e 35°C.

valores dos complexos foram calculados a partir da energia livre de Gibbs de formação de acordo com a equação abaixo: onde é a energia livre de complexos de transferência de carga; , constante do gás (1.987 cal mol−1°C); a temperatura em Kelvin graus; a associação constante do doador-aceitador complexos (Lmol−1). Os, e os valores dos complexos são apresentados na Tabela 2.

os resultados obtidos revelam que o processo de formação do complexo CT é exotérmico e espontâneo. Há um bom acordo com os valores literários das constantes. Ao aumentar a afinidade eletrônica dos aceitadores, os valores das constantes aumentam .

espectros infravermelhos do dador de electrões (mirtazapina) e dos seus complexos CT utilizando aceitadores como TCNE, DDQ e TCNQ são mostrados na Figura 5. Nos espectros dos complexos de TC, cada espectro mostra quase as principais bandas características para o DOADOR e aceitador em cada caso. Esta observação apoia fortemente a formação das interacções CT entre o dador e os aceitantes. No entanto, as bandas do doador e aceitadores nestes complexos revelam pequenas mudanças nas intensidades de banda e nos valores do número de onda das moléculas livres. Isto é normal devido às mudanças esperadas de simetrias moleculares e estruturas eletrônicas dos reagentes em cima da complexação. Por exemplo, as vibrações ν(CN) do TCNE por si só são observadas como um tripleto em 2262, 2229, e 2214 cm−1 e as vibrações ν(CN) do DDQ e TCNQ por si só são observadas em 2223 cm−1 e 2234 cm−1, respectivamente. Estas vibrações ocorrem aos 2196, 2210 E 2193 cm-1 após a complexação pela mirtazapina-TCNE, mirtazapina-DDQ e mirtazapina-TCNQ, respectivamente. Mudanças semelhantes também são observadas para as vibrações ν (c=c) para cada π-aceitadores (TCNE, DDQ e TCNQ) após a complexação. O ν (c=c) de TCNE sozinho é 1502 cm−1 deslocado para 1565 cm – 1 após a complexação e as vibrações ν(c=c) após a complexação por DDQ e TCNQ foram deslocados de 1686 para 1565 cm−1 e de 1626 para 1541 cm−1, respectivamente. As alterações dos valores de número de onda após a complexação é claramente associado com que o elétron doação de mirtazapina está prevista para ir para o vazio π* orbitais de aceitantes. O mesmo tipo de resultados, tais como o deslocamento de valores de número de onda após a complexação foram observados na literatura .

(a)

(b)

(c)

(d)

(a)
(b)
(c)
(d)

Figure 5

FTIR spectra of mirtazapine (a), mirtazapine-DDQ CT complex (b), mirtazapine-TCNE CT complex (c), mirtazapine-TCNQ CT complex (d) in the range 4000–600 cm−1.

os espectros de 1HNMR do dador de electrões (mirtazapina) e dos seus complexos CT utilizando aceitadores como o TCNE, o DDQ e o TCNQ são apresentados na Figura 6. 1HNMR da mirtazapina e dos complexos TC formados foram realizados em CDCl3. O espectro de 1HNMR da mirtazapina mostra o protão no C14B do anel piperazina da mirtazapina a δ 3, 38 ppm como um dublê. No espectro de 1HNMR do complexo mirtazapina-TCNE, o pico foi deslocado para δ 3.97 ppm como dublete. O espectro de 1HNMR do complexo mirtazapina-DDQ, o pico foi encontrado em δ 4,05 ppm como dublete. Do mesmo modo, o espectro de 1HNMR da mirtazapina mostra protões de metileno no C10 do anel de azepina na estrutura da mirtazapina a δ 4, 54–4, 49 e 4, 36–4, 32 ppm como dublet-dublet. No espectro de 1HNMR do complexo mirtazapina-TCNE, estes picos foram encontrados entre δ 4,56 e 4,46 ppm como um dentro do outro. Ao estudar o espectro de 1HNMR do complexo mirtazapina-DDQ, estes picos foram encontrados em δ 4.87-4.91 e 4.42–4.46 ppm como dublet-dublet. O espectro de 1HNMR do complexo mirtazapina-TCNQ mostra resultados semelhantes. Da mesma forma, picos de outros protões de metileno são deslocados para baixo campo para valores mais altos ppm e confirma claramente que os complexos de transferência de carga foram formados.

Figura 6

1HNMR espectros de mirtazapina (a), mirtazapina-TCNE CT complexo b), mirtazapina-DDQ CT complexo (c), mirtazapina-TCNQ CT complexo (d).

4. Conclusões

em conclusão, os métodos espectroscópicos têm a vantagem de serem simples, sensíveis, precisos e adequados para análises de rotina em laboratórios. Os métodos utilizados aqui são reacções de um único passo e um único solvente. Diclorometano foi usado aqui como um solvente para evitar quaisquer interações de solvente com doador e aceitadores. Os métodos podem ser usados como métodos gerais para a determinação espectrofotométrica de medicamentos em pó a granel e em formulações comerciais.

conflito de interesses

os autores declaram que não têm conflito de interesses.

reconhecimentos

este trabalho foi apoiado pela Fundação de Investigação Científica da Universidade Sakarya (projecto no. BAP 2010-02-04-013). Os autores agradecem a Santa Farma Drug Company pelos comprimidos de mirtazapina como Remeron Drage.