legal de Drogas Perfil: Cocaetileno

Resumo

Este artigo pretende ser uma breve revisão ou a cartilha sobre cocaetileno (CE), uma substância farmacologicamente ativas formadas no corpo quando uma pessoa co-ingere etanol e cocaína. Os livros de referência amplamente utilizados na toxicologia forense contêm pouca informação sobre a CE, embora este metabolito da cocaína seja frequentemente encontrado em casos de rotina. A CE e a cocaína são equi-eficazes no bloqueio da recaptação da dopamina em locais receptores, reforçando assim os efeitos estimulantes do neurotransmissor. Em algumas espécies animais, a DL50 da CE era menor do que para a cocaína. A CE também é considerada mais tóxica para o coração e fígado em comparação com a droga principal cocaína. A semi-vida de eliminação plasmática da CE é de ~2 h em comparação com ~1 h para a cocaína. As concentrações de CE no sangue após o consumo de álcool e de cocaína são difíceis de prever e dependerão do momento da administração e da quantidade das duas drogas precursoras ingeridas. Após uma dose única aguda de cocaína e etanol, o perfil de concentração–tempo da CE é menor do que o da cocaína, embora a CE seja detectável no sangue por várias horas mais. Pode ser apresentada uma forte justificação para a adição das concentrações de cocaína e CE em amostras de sangue forense, quando os resultados toxicológicos são interpretados em relação à intoxicação aguda e ao risco de morte por overdose.

introdução

os perfis de drogas representam uma fonte de informação útil quando os toxicólogos forenses escrevem pareceres de peritos ou preparam declarações em vários crimes relacionados com a droga e mortes por overdose. Um bom perfil do medicamento deve fornecer informações sobre as propriedades farmacocinéticas e farmacodinâmicas do medicamento. Deve também comunicar as concentrações da substância activa no sangue após doses terapêuticas, recreativas e em casos fatais. No entanto, a leitura de um perfil de drogas não deve substituir a recuperação de artigos originais de revistas de revisão por pares que dão informações adicionais sobre a disposição e o destino no corpo da droga de interesse.

os crimes relacionados com a droga são um problema mundial, incluindo condução sob o efeito de álcool e drogas (1), agressões sexuais facilitadas pelas drogas (2) e mortes por envenenamento por drogas (3). O meu envolvimento num recente julgamento criminal envolvendo a co-ingestão de grandes doses de etanol e cocaína levou-me a analisar uma série de livros de referência em toxicologia forense. Estes incluíram a disposição de drogas tóxicas e produtos químicos no homem (11ª edição), que contém uma grande quantidade de informações sobre cocaína, embora faltasse um perfil de drogas ou monografia dedicado à CE (4).

outra fonte de referência amplamente utilizada, a análise de Clarke sobre Drogas e venenos (quarta edição) não continha qualquer informação sobre CE (5). O capítulo dedicado à cocaína na quarta edição do livro Principles of Forensic Toxicology menciona a formação de CE, mas não houve referências a artigos publicados em revistas científicas (6). Da mesma forma, uma ficha sobre os efeitos comportamentais da cocaína foi incluída em um livro publicado pela National Highway Traffic Safety Administration dos EUA, apesar de conter pouca informação útil sobre CE (7). Esta falta de informação facilmente disponível sobre a CE, que é um metabolito farmacologicamente ativo e tóxico da cocaína, me levou a escrever este perfil de drogas toxicológicas forenses.O que é o cocaetileno?

Cocaína foi extraído a partir de Erythroxylum coca, em 1860 (8) por Albert Niemann (1834-1861) e sua estrutura química foi elucidado por Richard Willstätter (1872-1942), como parte de sua tese de doutorado sobre tropane alcalóides feito na Universidade de Munique, em 1894 (9, 10). De acordo com o índice MERCK (13ª edição), o cocaetileno foi preparado pela primeira vez em 1885, mas suas propriedades farmacológicas provavelmente não foram investigadas exaustivamente, porque a cocaína estava disponível em grandes quantidades a partir de folhas de coca. Logo após a extração e purificação da cocaína, suas propriedades anestésicos e estimulantes locais foram descobertas e este produto natural tornou-se uma grande droga recreativa de abuso em todo o mundo (11).

a cocaína é frequentemente identificada no sangue e em outros espécimes biológicos de condutores Deficientes (12), doentes envenenados (13) e casos de examinadores médicos (14). Os principais metabolitos da cocaína de maior interesse na toxicologia forense são a benzoilecgonina (BZE) e o éster metílico de ecgonina (EME), que são determinados no sangue (15) e excretados na urina, sendo o BZE o analito-alvo para análise de rastreio (16). Outro metabolito menor e farmacologicamente activo da cocaína é formado pela acção das enzimas P450 hepáticas, causando a N-desmetilação do grupo das aminas terciárias para dar norcocaína (6).

deve ser considerada uma análise específica da CE sempre que as amostras de sangue forense sejam positivas tanto para a cocaína como para o etanol. CE é um novo metabolito formado em uma reação de transesterificação entre etanol e cocaína e catalisado pela ação das enzimas hepáticas carboxil-estrase (17, 18). Assim, o éster metil-carboxílico de BZE (cocaína) é convertido no éster etil-carboxílico de BZE, que é o cocaetileno (19).

as estruturas químicas da cocaína (mol. wt. 303.4) e CE (mol. wt. 317.4) e a biossíntese da CE são mostradas na Figura 1. A CE não é uma droga de abuso per se, mas é formada no fígado quando uma pessoa bebe álcool e também ingere cocaína (20, 21).

a Descoberta de cocaetileno

Uma pesquisa no PUBMED para cocaetileno mostra a primeira referência apareceu em 1990 para uma notícia intitulada de ” Miami vice metabólito publicado na revista SCIENCE (22). Isto focou-se em investigações de mortes relacionadas com cocaína feitas no escritório do Médico legista de Dade County, em Miami. Durante a análise cromatográfica gasosa-espectrométrica de massa( GC-MS), o toxicólogo forense Lee Hearn PhD viu um pico proeminente nos cromatogramas de massa com íon molecular m/z 317, que eluiu da coluna GC pouco depois da cocaína m/z 303 (20). Este fragmento de massa inesperado (m/z 317) distorceu o interesse de Hearn, especialmente quando ele percebeu que era mais prevalente quando o falecido também tinha elevada concentração de etanol no sangue (23). Uma investigação mais aprofundada do padrão de fragmentação do Pico desconhecido sugeriu que era CE e isso foi mais tarde confirmado por síntese da ecgonina e comparando o espectro completo com o autêntico padrão CE fornecido pela Agência de Aplicação da droga dos EUA.

os mesmos investigadores de Miami mostraram que a CE foi rapidamente formada quando os homogeneizados hepáticos foram incubados com etanol e cocaína (20). Esta linha de investigação foi alargada por Jatlow et al. (24), que confirmou que a CE não era um artefacto produzido durante o trabalho de espécimes. Para o sangue livre de drogas, eles adicionaram etanol e cocaína e nenhum CE foi formado quando a mistura foi incubada 37°C. nem CE foi produzido quando a mistura de incubação foi acidificada (pH 1-2) para simular as condições existentes no estômago.

desde estes primeiros relatórios, a farmacologia e a Toxicologia da CE foram estudadas extensivamente, incluindo os seus efeitos cardiovasculares e propriedades estimulantes (25, 26). Parece que a CE e a cocaína são equipotentes no bloqueio da recaptação da dopamina nas sinapses, que é o mecanismo principalmente responsável pelos efeitos prazerosos, viciantes e reforçadores das duas drogas (27).Métodos analíticos

a estreita semelhança na estrutura química e nas propriedades físico-químicas da cocaína e da CE (ver Figura 1) significa que as duas drogas são co-extraídas dos meios biológicos, quer por agitação com solventes orgânicos, quer pelo uso de colunas de extracção de fase sólida (28). Ambos os medicamentos foram identificados e quantificados em uma grande variedade de espécimes biológicos, incluindo sangue, fluido oral, mecônio, plasma, urina e Fios de cabelo (29).

os métodos GC e MS actualmente disponíveis nos laboratórios de toxicologia forense são aplicáveis à análise da CE, da cocaína e dos seus metabolitos (30). Nem a cocaína nem a CE exigem qualquer derivatização prévia antes da análise GC ou GC–MS, embora tal seja necessário para que a BZE e a EME assegurem picos cromatográficos acentuados sem um gradeamento apreciável (31). Deutério etiquetado análogos estão disponíveis como padrões internos quando a espectrometria de massa é usada para análise de cocaína, CE e seus metabolitos.

GC com detecção de NPD, métodos GC–MS e LC–MS foram todos utilizados para a análise de cocaína e CE em espécimes biológicos (32). Mais populares hoje são os métodos LC-MS ou alguma técnica hifenada, como LC–MS-MS, porque a derivatização é desnecessária (29). Um artigo recente relatou um método de espectrometria de massa GC Ion-trap para análise de cocaína, CE e seus metabolitos (33).

a farmacocinética

a cocaína pode ser administrada de várias formas, mas para fins recreativos a droga é tomada principalmente por snifar ou cheirar numa narina (insuflação), o que facilita a absorção na corrente sanguínea através das membranas mucosas da cavidade nasal (34). Comparado com a maioria das drogas encontradas na toxicologia forense, a cocaína tem uma semi-vida de eliminação plasmática curta (t½) de ~1 h (35). Assim, após seis x t½ (6 h), apenas vestígios do fármaco original devem ser detectáveis em amostras de sangue forense (36). Como a cocaína, a CE é metabolizada a BZE e também sofre N-desmetilação à normetabolita, norcocaetileno (37).

Após a administração intravenosa (que eu.v.) administração de CE (0,25 mg/kg), a média (±EP) de plasma eliminação a meia-vida foi 1.68 ± 0.11 h, em comparação com 1.07 ± 0.09 h para a mesma dose de cocaína (38). No mesmo estudo, a diferença na média ± SE o pico de concentração de cocaína no plasma (0.170 ± 0.024 mg/L) e CE (0.159 ± 0.030 mg/L), não foi estatisticamente significante (P > 0.05). Áreas sob a concentração (AUC) tempo de perfis de cocaína e CE (0-60 min pós-dosagem) também foram semelhantes; AUC para a cocaína foi de 6,2 ± 0.953 mg x h/L comparada com 6,8 ± 0.792 mg x h/L para o CE (P > 0.05).

Em outro estudo em humanos, 0,25 mg/kg de cocaína ou de CE foram dadas por via intravenosa e a resultante concentrações máximas no plasma foram 0.195 mg/L e 0.160 mg/L, respectivamente (P > 0.05) (39). Após a duplicação das doses de cada fármaco para 0, 50 mg/kg, a Cmax correspondente no plasma foi de 0, 444 mg/L para a cocaína e de 0, 329 mg/L para a CE (P > 0, 05). Após estas duas doses, significa a eliminação meia-vida de CE a partir de plasma foram de 2,48 h (0,25 mg/kg) e 2.43 h (0,50 mg/kg) em comparação com uma média de 1.51 h e 1,45 h para a cocaína.

Quando deuterated-cocaína (d5) foi administrado por via oral (2,0 mg/kg), eu.v. (1,0 mg/kg) ou pelo fumo (0,2 mg/kg) para seis voluntários, que também bebeu etanol (1,0 g/kg), a eliminação meia-vida de cocaína (CE) foram de 1,8 h (2.3 h), de 1,5 h (2.7 h) e 1,0 h (2,5 h), respectivamente (40). A quantidade de cocaína convertida em CE dependia da via de administração, sendo 34 ± 20% (oral), 24 ± 11% (I. V.) e 18 ± 11% (tabagismo).

Em duplo-cego cruzado estudo 10 voluntários assuntos bebeu etanol (1,0 g/kg) e uma hora mais tarde recebeu a 0,30, 0,60 ou 1,2 mg/kg d5-cocaína pela taxa constante eu.v. infusão durante 15 min (41). Como esperado, as concentrações plasmáticas máximas de cocaína e CE e AUCs aumentaram proporcionalmente ao aumento da dose de cocaína. As semi-vidas de eliminação plasmática da CE e da cocaína eram independentes da dose, mas eram ~1 h mais longas para a CE. Além disso, o pico da Cmáx plasmática para a CE foi cerca de 15 vezes inferior à Cmáx da cocaína para cada dose administrada. Este estudo concluiu que 17 ± 6% da dose de cocaína foi convertida em CE. Foi também observado que a ingestão de etanol antes da administração de cocaína diminuiu os níveis de BZE na urina em 48% e aumentou os níveis de CE e EME urinários.

a semi-vida de eliminação mais longa da CE significa que é detectável no sangue ou plasma durante algumas horas mais do que a droga principal cocaína, mas não tanto quanto BZE (t½ ~5 h) (42). O BZE é o analito-alvo para o rastreio de drogas no trabalho de rotina e quando é necessário provar o consumo de cocaína (15, 30). No entanto, não é possível tirar conclusões sobre os efeitos nocivos dos medicamentos ou o tempo do último uso a partir das concentrações determinadas na urina. Ao contrário da CE, a BZE não é um metabolito psicoactivo da cocaína, pelo que não deve contribuir para manifestações farmacológicas ou tóxicas do abuso de cocaína (42).

farmacodinâmica

existe um consenso geral de que os efeitos estimulantes psicoactivos da cocaína e da CE são mediados através de neurónios dopaminérgicos no nucleus accumbens (11, 43). Ambos os fármacos funcionam bloqueando a recaptação da dopamina e aumentando assim a actividade neuronal pós-sináptica (25). Isso estimula a atividade cerebral tornando as pessoas mais enérgicas, mentalmente alertas, excitadas, e dá sentimentos de ‘estar altas’. E a este respeito, a CE e a cocaína parecem ser equipotentes como estimulantes centrais (44). Uma vez que a semi-vida de eliminação plasmática da CE é mais longa do que a cocaína, isto ajuda a prolongar os efeitos dopaminérgicos prazerosos, o que pode explicar por que razão os toxicodependentes consomem frequentemente álcool quando consomem cocaína de forma abusiva (45). Um estudo concluiu que a CE era um bloqueador mais potente dos canais cardíacos de sódio do que a cocaína, o que poderia exacerbar os efeitos cardiovasculares adversos da cocaína (46).

Depois de seis voluntários assuntos cocaína inalada (2 mg/kg) e logo em seguida, bebeu etanol (1 g/kg), a induzida por cocaína euforia era mais avançado e prolongada em comparação com a mesma dose de cocaína e placebo (47). Além disso, o batimento cardíaco foi significativamente mais rápido no braço etanol e cocaína do estudo.

Sentimentos de ‘alta’ e efeitos sobre parâmetros cardiovasculares foram medidos em seis indivíduos do sexo masculino que receberam cocaína (0,25 mg/kg) ou CE (0,25 mg/kg) como uma intravenosa em bolus de injeção (38). Nas primeiras duas horas após a administração, tanto os efeitos da cocaína “elevada” como os efeitos induzidos pela droga sobre a frequência cardíaca e a pressão arterial foram mais baixos após a administração da droga, em comparação com uma dose equivalente de cocaína.

a cocaína exerce fortes efeitos de reforço após o consumo crónico, o que conduz à dependência fisiológica e psicológica. Muitas pessoas apresentam comportamento de procura de drogas e, consequentemente, tendem a recair após um período de abstinência (43). Não existe uma farmacoterapia eficaz para o tratamento da dependência da cocaína, embora esta seja uma área de investigação activa e em curso (48).

concentrações de CE no sangue

as concentrações de CE no sangue após a co-ingestão de álcool e cocaína são difíceis de prever, porque muito depende da quantidade de drogas precursoras ingeridas e da ordem e do momento da administração. Sem beber qualquer álcool não deve haver CE mensurável no sangue após o uso de cocaína. No entanto, existem situações em que a CE pode ser mensurável no sangue após a concentração de etanol ter caído abaixo do limite analítico habitual de 0,01 g% utilizado em muitos laboratórios.

a ordem de administração das drogas precursoras é também uma consideração importante, por exemplo, se o etanol foi consumido várias horas antes ou depois da ingestão de cocaína. A formação de CE é provavelmente mais favorável com uma concentração pré-existente de etanol sanguíneo elevado quando a pessoa começa a tomar cocaína. Isto se segue por causa da relativamente curta semi-vida de eliminação da cocaína do plasma de ~1 h, de modo que as concentrações podem ser insignificantes quando uma pessoa bebe etanol. Com baixas concentrações de cocaína no sangue não deve haver muito CE produzido, independentemente da quantidade de álcool consumido (49). Isso torna difícil prever, em qualquer caso individual, a concentração da CE em espécimes biológicos analisados em casos clínicos e forenses.

a semi-vida de eliminação plasmática de cerca de uma hora mais longa em comparação com a cocaína significa que esta última pode ser notificada como “negativa” ou “não detectada” quando a CE ainda era mensurável em fluidos corporais. Isso, no entanto, Verificaria que uma pessoa já havia ingerido etanol e cocaína.

CE foi identificado pela primeira vez em autópsia de sangue em concentrações variando de 0,05 mg/L para 0,31 mg/L, quando o co-existentes cocaína concentrações foram de < LLOQ para 4.03 mg/L e de sangue-etanol casos foi de 0,03–0.46% g (20). Em um relatório, a partir do mesmo laboratório, as concentrações de CE no post mortem de sangues (N = 6) variou de 0,03 mg/L para 0,55 mg/L quando cocaína variou de 0,03 mg/L 1,4 mg/L e sangue–o etanol foi de 0,01–0,10 g% (32).

em 62 casos de examinadores médicos, as concentrações médias de cocaína, CE e etanol no sangue e humor vítreo (VH) não foram significativamente diferentes (50). No entanto, as concentrações de CE no sangue e VH foram cerca de 20 vezes mais baixas do que as concentrações de cocaína. Em outro relatório de sete mortes relacionadas com a cocaína, a média (intervalo) de CE concentrações foram 0.348 mg/L (0.073–1.45), em comparação com 0.758 mg/L (0.034–4.37) para o consumo de cocaína e de 0,12 g% (0.02–0.24) de sangue–etanol (24).

em 41 admissões hospitalares, principalmente doentes com trauma, com aumento do etanol sanguíneo (média 0, 168 g%), As concentrações médias de cocaína e CE no sangue foram 0, 117 mg/L e 0, 112 mg/L, respectivamente (51). Em doentes de emergência com drogas positivas, 28 indivíduos apresentavam cocaína, CE e etanol no plasma em concentrações médias (intervalo) de 0, 0862 mg/L(0, 0, 335) para a cocaína, 0.0584 mg / L(0–0, 250) para a CE e 0, 12 g% (0, 005-0, 31) para o etanol (52). Neste mesmo estudo, as concentrações de cocaína e CE estavam altamente correlacionadas (r = 69), mas não foi encontrada correlação entre CE e etanol (r = -0,078).

Em 68 urbana trauma pacientes CE foi identificado no plasma em média ± SE (intervalo) de concentrações de 0,041 ± 0.027 mg/L (0.003–0.213 mg/L). Todos os doentes foram também positivos para a cocaína com uma concentração plasmática média (intervalo) de 0, 093 ± 0, 052 mg/L (0, 004–0, 699 mg/L). O etanol foi relatado positivo em 56% dos pacientes, em média (intervalo) de concentrações de 0.175 ± 0.085 g% (0.012–de 0,37 g%). A correlação dos níveis de cocaína e CE no plasma neste estudo foi baixa e insignificante (53).

os perfis de concentração–tempo da CE e da cocaína foram determinados após seis homens saudáveis terem bebido etanol (1,0 g/kg) antes de snifarem cocaína (2 mg/kg) (54). No braço etanol-cocaína do estudo, a concentração média de cocaína no plasma foi de 0,366 mg/L, sendo apreciável maior que a CE, que atingiu um máximo de 0.062 mg / L e etanol plasmático, em média, foi de 0, 113 g%.

Depois de oito voluntários bufou 100 mg de cocaína e também bebeu etanol (0,8 g/kg), a média do pico de plasma CE concentração foi 0.049 mg/L, em comparação com 0.331 mg/L para a cocaína. Neste mesmo estudo, a concentração média de etanol no plasma foi de 0, 1 g (55).

após tomar doses únicas de cocaína e etanol, a concentração de CE no sangue ou no plasma é consideravelmente menor do que a cocaína (55). Mas em situações do mundo real, muito dependerá da ordem, do tempo e das doses das duas drogas precursoras. Após um consumo excessivo repetitivo de cocaína, a concentração de CE no sangue tenderá a acumular-se, devido à sua maior semi-vida de eliminação plasmática. Nestas circunstâncias, pode-se esperar concentrações mais elevadas da CE quando uma pessoa ingere uma nova dose de cocaína, dependendo da quantidade ingerida (56).Uma vez que tanto a CE como a cocaína são substâncias farmacologicamente activas, pode ser dada grande importância à adição das concentrações sanguíneas ou plasmáticas das duas substâncias, quando os resultados toxicológicos são interpretados no âmbito de processos de rotina. A soma das concentrações de cocaína e CE deve fornecer uma indicação mais fiável da intensidade dos efeitos da droga no desempenho e comportamento humanos e do risco de toxicidade e morte por overdose (57).

estudos em ratos mostraram que a letalidade da CE, determinada pela sua DL50, superou a cocaína e ambas as drogas eram mais tóxicas do que o etanol (58). A DL50 da CE em ratos de Long Evans foi de 96 mg / kg para as fêmeas, em comparação com 70 mg / kg para os machos (59). No entanto, a DL50 também dependia da estirpe particular de ratos testados. A conclusão geral dos estudos em animais indica que a CE é potencialmente mais perigosa do que a cocaína na mediação da letalidade (DL50 inferior), nos ratinhos Webster Suíço a DL50 foi de 62 mg/kg para a CE, em comparação com 93 mg/kg para a cocaína (23).Tanto a cocaína como a CE são estimulantes potentes do sistema nervoso central (SNC) que actuam através de neurónios dopaminérgicos, conduzindo a hipertensão, aumento do ritmo cardíaco e a uma temperatura corporal elevada, o que provavelmente exagera o risco de cardiotoxicidade (60). Dados anedóticos sugerem que os consumidores crónicos de cocaína podem manifestar-se em delírio excitado e convulsões induzidas pela droga (61).

os resultados da autópsia das mortes por intoxicação por cocaína são geralmente semelhantes a outros estimulantes do SNC, tais como as anfetaminas ou as metanfetaminas (62, 63). Isso inclui hemorragia cerebral, acidente vascular cerebral ou outros eventos cardiovasculares adversos (64, 65). O uso indevido de cocaína também perturba a termorregulação do corpo, o que pode levar a mortes por hipertermia, especialmente quando a droga é usada de forma abusiva em um clima quente e a uma temperatura ambiental mais elevada (66).

observações finais

CE é um metabolito farmacologicamente activo da cocaína formada no organismo quando uma pessoa bebe álcool e também ingere cocaína. A concentração de CE produzida é difícil de prever, porque dependerá da dose de cada medicamento precursor e do momento de administração de cada (40). Tanto a cocaína como a CE estimulam o SNC e aumentam os sentimentos de alto efeito induzidos pela cocaína. Uma vez que a toxicidade aguda da cocaína é potenciada na presença da CE, as concentrações das duas drogas devem ser somadas quando os efeitos sobre o desempenho e comportamento e o risco de intoxicação e morte são considerados. O papel desempenhado pela CE nos envenenamentos agudos associados ao abuso da cocaína não deve ser subestimado. Sempre que as amostras de sangue forense são positivas tanto para o etanol como para a cocaína, recomenda-se uma determinação quantitativa específica da quantidade de CE presente e a concentração relatada juntamente com outras drogas para ajudar a fazer uma interpretação correta.