letras oncológicas

introdução

nos EUA, o câncer de ovário é a causa mais comum de mortalidade por câncer ginecológico. Um total de cerca de 22.240 novos casos de câncer de aquário foram diagnosticados em 2018 e houve 14.070 mortes. No total, 90% dos cancros do ovário são epiteliais(1). O carcinoma de células claras (CCC), um tipo de cancro do ovário epitelial, foi inicialmente designado por cancro do ovário epitelial (2) e, em 1973, foi oficialmente definido pela Organização Mundial de saúde como um tipo de cancro do ovário aistologicamente distinto (3). Além do CCC, existem três outros tipos principais de carcinomas do ovário epitelial: i) Serouscarcinoma (SC); ii) carcinoma endometrióide (EC); e iii) carcinoma mucinoescarcinoma (MC), e cada um apresenta diferentes características clínicas e taxas de sobrevivência global. Assim, o tipo histológico de células tem sido considerado como um fator prognóstico importante no ovariancante. Os relatórios anteriores demonstraram que a CCC representa apenas 8 a 10% de todas as doenças malignas do ovário epitelial nos EUA (4) e que a maioria dos casos é diagnosticada numa fase inicial (fase I–II) (5);Contudo, as taxas de sobrevivência da CCC continuam a ser controversas. Tanto quanto sabemos, nos EUA, o cancro do ovário é uma das principais causas de mortalidade entre as doenças malignas femininas (6). A taxa de mortalidade dos pacientes com câncer de aquário diminuiu drasticamente em 33% com a terapia com base em platina, de 10 por 100.000 em 1976 para 6,7 por 100.000 em 2015 (1), mas pacientes com CCC são resistentes à maioria das drogas anticancerosas (7). Por conseguinte, é importante avaliar os factores de prognóstico do CCC, a fim de desenvolver estratégias de tratamento optimizadas. O objectivo do presente estudo foi comparar as características linicopatológicas e os resultados de sobrevivência dos pacientes com CCC ovárico com pacientes com outros tipos de cancro epitelial. O prognóstico dos pacientes com CCC foi mais favorável em comparação com os pacientes com SC e pior em comparação com os pacientes com MC na fase I; enquanto, na fase III–IV, Os opostos foram observados.

Pacientes e métodos

Pacientes

Anatomoclínica dados de mulheres diagnosticadas withovarian CCC ou outros tipos de câncer epitelial entre 2004 e 2014were obtidos a partir de Vigilância, Epidemiologia e Resultados Finais(SEER) banco de dados (seer.cancer.gov). Indivíduos que não satisfazem os seguintes critérios de inclusão foram excluídos do presente estudo:i)cancro do ovário como primeiro e único diagnóstico de cancro; ii) confirmação patológica de um dos quatro tipos de cancro epitelialovariano; e iii) os dados patológicos incluíram tempo de sobrevivência específico, grau, Comité Misto americano de cancro,fase de metástase tumoral-nódulos, etnia e estado do antigénio do cancro 125(CA125). No total, foram identificados 27.290 doentes com CCC, SC, EC ou MCW (Fig. 1).

foram analisados dados incluindo idade no diagnóstico, etnia, maritalstatus, lateralidade, grau, estágio, cirurgia, radiação, quimioterapia,estado de CA125 e sobrevivência. Os pacientes foram divididos em dois grupos com base na idade no diagnóstico: i) <65 anos; e ii)≥65 anos. As etnias foram categorizadas em quatro grupos: I)brancos; ii) Negros; iii) asiáticos; e iv) outros. Os histologicodos ICD-o-3 utilizados foram ‘clear cell’ (8310-8313), ‘serous’ (8441-8442,8460-8462), ‘endometrioid’ (8380-838383) e ‘mucinous'(8470-8482).

a análise estatística

as características Clinicopatológicas foram grupos de comparação entre grupos utilizando o teste χ2 de Pearson. O método Kaplan-Meiermethod foi utilizado para calcular a distribuição da sobrevivência do doente e a significância foi testada utilizando o teste log-rank. As diferenças no tempo médio de sobrevivência reduzido (RMST) e as análises de referência foram aplicadas para quantificar o efeito do tratamento. A análise multivariada foi realizada utilizando o modelo COX proportional hazards model. Foram notificados rácios de perigo(HRs) e intervalos de confiança de 95%. Considera-se que uma diferença de dois lados<0,05 indica uma diferença estatisticamente significativa. A análise estatística foi realizada usando R version3. 4. 3 (R Foundation for Statistical Computing).

Resultados

dados Demográficos e clinicalcharacteristics da população de estudo

Um total de 27,290 pacientes do VIDENTE databasemet os critérios de elegibilidade, entre 2004 e 2014, incluindo 2,424 pacientes com CCC (8.9%), 3,505 pacientes com CE (12.8%), 2,379 pacientes com MC (8,7%) e 18,982 pacientes com SC (69.6%). As demografias e as características clínicas são apresentadas nas tabelas i e II. Foram encontradas diferenças significativas na idade no diagnóstico, etnia, estado civil, lateralidade,grau, estágio, Cirurgia do local primário, linfadenectomia,radiação, quimioterapia e estado CA125, comparando os quatro tipos de cancros do ovário epitelial. Como demonstrado na Tabela I, O tempo mediano de seguimento foi de 58 meses. Os pacientes com CCC mostraram uma idade mais jovem no diagnóstico (79, 9%<65 anos), especialmente em comparação com os pacientes com SC(57, 1%) (P<0, 001). Os doentes de etnia branca representaram a grande população de doentes com EC (83, 7%). A proporção de CCC wassignificantly aumentada em pacientes de etnia Asiática vs. brancos,negros e outras etnias (19.4 vs. 8.2, 5.1 e 9,8%,respectivamente; P<0.001). Os tumores de pacientes com CCC eram mais susceptíveis de estar localizados em um lado do ovário (84,8%), que era semelhante à ce (79,7%) e MC (83,3%), enquanto os tumores SC inibiam a tendência oposta. Os doentes com CCC e SC apresentaram principalmente tumores de grau III e IV mal diferenciados (53, 6 e 66, 4%, respectivamente) em comparação com os doentes com EC (29, 9%) e doentes com MC (12, 9%). As fases I e II representaram 68,7, 74,7 e 73.4% dos casos CCC, CE e MC, respectivamente. No entanto, ~83, 2% dos doentes com SC apresentaram um Estadio avançado (Estadio III–IV). Intotal, 58,5% dos pacientes com CCC apresentaram tumores de fase I. StageT0-1 foi encontrado em 62.1% dos pacientes com CCC, 59.8% dos patientswith CE, 69.1% dos pacientes com MC e 11,2% dos pacientes com SC(P<0.001), mas a maioria dos pacientes com SC (77.2%)apresentaram T3 fase. De todos os doentes, 93, 5% apresentaram cirurgia primária e globalmente, os doentes com CCC tiveram maior probabilidade de serem submetidos a alinfadenectomia ou biópsia dos gânglios linfáticos (74, 4%). A radiação teve um desempenho rarefeito em todos os pacientes. Foram observados níveis elevados de CA125 em 57, 6% de CCC, 60, 7% de EC, 49, 5% de MC e 75, 6% de casos SC.

tabela I. características de doentes com cancro do ovário epitelial na base de dados SEER.

Tabela II. de Cinco anos e OS DSS de epithelialovarian pacientes com câncer.

Comparação das taxas de sobrevivência betweenCCC e outros tipos de câncer epitelial

Pacientes com CCC, CE, MC e SC tinha 5 anos overallsurvival taxas de 63,6, 76.7, 67.8 e de 39,8%, respectivamente, anddisease sobrevida específica de 66.4, 80.3, 71.4 e 42,4%,respectivamente. As parcelas Kaplan-Meier foram utilizadas para avaliar as taxas de sobrevida (OS) e sobrevivência específica da doença (DSS) dos subtipos histológicos do cancro do ovário epitelial (Fig. 2). Como ilustram as parcelas, OS e Dssweram ambos mais baixos em pacientes com SC, sugerindo que os pacientes com sc tiveram o prognóstico mais pobre. Além disso, os doentes com EC apresentavam o prognóstico mais favorável dos quatro grupos de doentes e não havia uma diferença significativa entre os prognósticos CCC e MC. Quando ajustadas para o estágio através de comparação emparelhada (figos. 3 e 4), a taxa de SO dos doentes com SC diminuiu significativamente em comparação com os doentes com CCC com stageI, especialmente após 60 meses (análise de referência, HR=2, 079, P=0, 001) (Fig. 3A-a e a-b).No entanto, em doentes com tumores de fase III e IV(Fig. 3C E D), as diferenças entre pacientes com SC e com CCC foram significativas com base na análise RMST (a diferença de RMST foi de 7.588 meses para stageIII e 15.445 meses para o estágio IV; mostrado como áreas sombreadas, P<0, 001). Não houve diferença significativa nos doentes com cancro na fase II(Fig. 3B).Do mesmo modo, quando a CCC foi comparada com a MC, foi identificado que o prognóstico dos pacientes com CCC era mais pobre em comparação com os pacientes com MC na fase I (fig.4), com diferenças RMST de -3, 434 meses (P = 0, 020; Fig. 4A-A E A-b), enquanto os pacientes no estágio III e IV exibiram tendências opostas: o prognóstico dos pacientes com CCC foi mais favorável em comparação com os pacientes com MC (diferença RMST, 10.85 meses e 8.43 meses,respectivamente) (Fig. 4C e D). The5-ano SO e DSS taxas são apresentadas na Tabela II. Em geral, grupo de estudo, the5-ano SO e DSS as taxas de pacientes <65 anos vs. aqueles ≥65years foram 57.9 vs. 34,1% (OS) e 59.9 vs. 38.2% (DSS),respectivamente. Pacientes de etnia Asiática tinha um pouco increased5-ano SO e DSS taxas em comparação com pacientes de branco e blackethnicities (SO, 58.9 vs. 49.0 e 38.3% e DSS, 62.1 vs. 51.9 and41.5%, respectivamente). Os tumores apenas num dos lados indicados foram associados a um prognóstico mais favorável em comparação com os lados bilaterais ou emparelhados (OS, 61.4 vs. 36.2%; DSS, 64.8 vs. 38.5%). Mulheres com graus I, II, III e IV tinha 5 anos SO as taxas de of69.4, 42.2 e de 43,5%, e de 5 anos DSS taxas de 73.0, 44.9 e 45,7%,respectivamente. Os doentes que foram submetidos a linfadenectomia ou a nodebiopsia linfática apresentaram uma taxa de OS de 5 anos de 61, 7% e uma taxa de DSS de 5 anos de 64, 3%. A quimioterapia não influenciou o prognóstico. CA125 servedan important role in the survival of ovarian cancer patients and 5-year OS was 43, 8% in CA125-positive patients vs. 78, 8% inCA125-negative patients.

foi realizada uma análise multivariada utilizando os modelos de factor proporcional Cox para investigar os efeitos dos factores de prognóstico nas taxas de SO e DSS (quadro III). Tanto para OS como para os DSS, o diagnóstico de ageat mais antigo, de grau superior, estágio avançado, falta de cirurgia e níveis mais elevados de CA125 foram associados com resultados mais pobres(P<0, 001). Em comparação com a CCC, o prognóstico da CE era mais favorável, ao passo que não foi encontrada diferença significativa entre a MC e a CCC, que estava em consonância com a análise de subgrupos. A propnose da SC foi mais favorável em comparação com a CCC na análise multivariada, mas mais pobre na análise de subgrupo.

Tabela III. Multivariato analysis of OS and Dsspreditors using the Cox proportional hazard model.

discussão

CCC é um tumor raro do ovário, representando> 5% de todos os cancros ováricos e 10% dos cancros epiteliais nos países ocidentais (8). Estudos multicêntricos identificaram que uma incidência relativamente elevada de doença de estadoprecipital, grande massa pélvica, associação comendometriose e maior incidência de metástases dos gânglios linfáticos são características da CCC que diferem de outros tipos epiteliais de cancro(4,9-11). As características associadas ao prognóstico da CCC permanecem pouco claras devido ao número reduzido de pacientes examinados em relatórios anteriores. Por conseguinte, no presente estudo, as características clínicas e prognósticas da CCC foram investigadas retrospectivamente na SEERdatabase e 2424 casos de CCC foram comparados com 24 866 casos de outros tipos de cancro epitelial. O presente estudo concluiu que os pacientes com CCC do ovário tenderam a ser diagnosticados em uma jovem, com uma massa unilateral, em um estágio inicial da doença e em um grau elevado de doença, e a maioria dos pacientes com CCC foram negativos para CA125 e prevalentemente de etnia Asiática. Osresultados apresentados estavam parcialmente em conformidade com determinados estudos anteriores.Sugiyama et al (12) examined101 pacientes com CCC, incluindo de 48,5% na fase I. além disso,Chan et al (13) reviewed1,411 pacientes com CCC e em 56,3% estavam no estágio I. Em um previousstudy por Rauh-Hain et al (14), estágio I e II foram reportados em 48.4%dos 121 doentes com CCC examinados. No que diz respeito ao prognóstico,as pacientes com SC tiveram o prognóstico mais pobre entre todas as pacientes com câncer de ovário epitelial e não foram encontrados surtos de sobrevivência significativamente diferentes entre pacientes com CCC e MC no presente estudo. No entanto, a análise de subgrupos baseada em fases revelou que os pacientes com CCC apresentaram um prognóstico mais favorável em comparação com pacientes com SC e um prognóstico mais pobre em comparação com pacientes com MC na fase I, enquanto na fase III–IV, a análise é identificada com resultados opostos. Uma vez que a maioria dos pacientes da CCC eram <65 anos e apresentavam massa pélvica unilateral no início, sua gravidez foi mais favorável em comparação com os pacientes com SC.No entanto, o prognóstico dos pacientes com CCC em estadosavançados foi inferior ao do SC, que pode estar associado à resistência à quimioterapia à base de platina (15). Além disso, provavelmente devido à aceitabilidade do CCC à recorrência frequente e precoce (12), o prognóstico dos pacientes com CCC foi mais fraco em comparação com o dos pacientes com MC em estágios iniciais. A razão para o mau prognóstico da MC avançada foi anteriormente sugerida como sendo causada pelas características agressivas da MC,quimiorresistência ou ambas (16-18).Da mesma forma, Chan et al (13)analisou 1.411 pacientes com CCC e mostrou que a taxa de Dssrato de 5 anos de pacientes com CCC foi mais pobre usando a análise de subgrupo de estágios de disease. Além disso, Kennedy et al (4) identificaram que os doentes com CCC no estágio I–II tinham taxas de sobrevivência semelhantes em comparação com os doentes com outros tipos de cancro epitelial, enquanto os doentes com CCC no stageIII–IV apresentavam uma taxa de sobrevivência reduzida. Além disso, numerosos estudos anteriores demonstraram um mau prognóstico para pacientes com CCC avançada (4,9,14,19,20).

a platina em combinação com paclitaxel é o regime de quimioterapia de referência para o tratamento do cancro epitelial-oftalovariano (21). No entanto, no presente estudo, epitelial de ovário câncer não parecem tobenefit de quimioterapia, com 5 anos, SO taxa de 45.7% (withchemotherapy) vs. de 57,5% (sem quimioterapia/desconhecido) e uma de 5 yearDSS taxa de 48.1% (com quimioterapia) vs. 62.3% (withoutchemotherapy/desconhecido). Do mesmo modo, o estudo realizado por Trimbos et al(22) identificou a existência de nobenefit à quimioterapia adjuvante no cancro do ovário em fase inicial.Além disso, outro estudo anterior observou que a terapia adjuvante não teve impacto na sobrevivência do doente no grupo de doentes com cancro do ovário epitelial (23). No presente estudo, os doentes com ccc que foram submetidos a quimioterapia apresentaram taxas de OS andDSS de 5 anos ligeiramente superiores às dos doentes com MC e SC. No entanto, as séries de relatórios identificaram que a CCC tem uma resposta pobre terapia baseada em toplatinum em comparação com outros tipos de câncer epitelial(12,24). Uma das limitações do presentstudy é que a quimioterapia variável fornecida pela VIDENTE é limitedto duas categorias: ‘Sim’ e ‘não/desconhecido’, de modo que o specificchemotherapy regime é desconhecido, o que pode ter influenciado thepresent resultados.

a utilização de radioterapia foi pouco frequente e apenas 1, 4% dos doentes foram submetidos a radioterapia no presente estudo.Estudos anteriores demonstraram que os doentes após a cirurgia podem beneficiar de radioterapia do abdómen como terapia adjuvante (25, 26).No entanto, ao longo do tempo, o uso de radioterapia diminuiu devido ao desenvolvimento de regimes de quimioterapia eficazes. Patel etal (27) observou que os indivíduos com CCC, MC e EC de fase I–III que foram tratados com radioterapia adjuvante tinham uma DSS inferior a 5 anos e os ratescomparados com aqueles que não receberam radioterapia, mas apenas 3% dos casos foram tratados com radioterapia adjuvante,indicando que os resultados foram inconclusivos.Estudos anteriores demonstraram que CA125 poderia ser um factor de prognóstico significativo do cancro do ovário epitelial(28,29). No presente estudo, a taxa de ofpatients com CCC, que foram negativos para CA125 foi increasedcompared com em pacientes com SC (19.4 vs. 5,2%, respectivamente) e 5 anos e OS DSS as taxas de pacientes com CCC que wereCA125-negativos foram aumentados em comparação com pacientes com SC (SO,de 82,1 vs. 67.6%; DSS, 84.6 vs. 70.2%).

Em conclusão, o presente estudo sugeriu thatpatients com CCC do ovário tendiam a ser diagnosticada em um youngage, com um unilaterais de massa, em um estágio inicial da doença andat uma doença de alta classe, e a maioria dos pacientes com CCC werenegative para CA125 e, principalmente, de etnia Asiática. Em geral, as pacientes com SC apresentavam o prognóstico mais pobre entre todas as pacientes com câncer de ovário epitelial e não foram encontradas diferenças significativas de sobrevivência entre pacientes com MCC. No entanto, após a adaptação da fase, os resultados foram diferentes. Para pacientes com OS andDSS, idade mais avançada no diagnóstico, grau mais elevado,estágio mais avançado, falta de cirurgia e níveis mais elevados de CA125 foram associados com resultados pobres. As limitações adicionais do presente estudo foram as seguintes: i) a quantidade de informação relativa às características linicopatológicas do ovário epitelial pode ser insuficiente; e ii) em contraste com os estudos prospectivos,os casos extraídos da base de dados SEER não foram revistos por um únicolepatologista e eram possivelmente propensos a erro de classificação.Por conseguinte, devem ser realizados ensaios clínicos aleatorizados para determinar os factores de prognóstico da CCC e para identificar os tratamentos eficazes, a fim de melhorar as taxas de sobrevivência dos doentes com cancroovariano.

Agradecimentos

Não aplicável.

financiamento

não foi recebido qualquer financiamento.

disponibilidade de dados e materiais

os conjuntos de dados analisados durante o actual estudo estão disponíveis no repositório externo de Vigilância, Epidemiologia e resultados finais (http://seer.cancer.gov).

as contribuições dos autores

HL, HQ e XD desenharam o presente estudo e revisaram criticamente o manuscrito. YX, JJ e RD realizaram coleta de dados e analisaram os dados. HL escreveu o manuscrito. Todos os autores leram e aprovaram o manuscrito final.

aprovação ética e consentimento paraarticular

Não aplicável.

consentimento do doente para publicação

Não aplicável.

interesses concorrentes

os autores declaram que não têm interesses concorrentes.