Linfomas malignos na doença celíaca: evidências de aumento de risco para linfoma outros tipos de enteropatia-tipo de linfoma de células T | Intestino

DISCUSSÃO

Nosso estudo, que é o primeiro de grande escala da população a avaliação do linfoma características na doença celíaca, tem demonstrado que a associação entre a doença celíaca e linfomas malignos não está confinada a ETTL, mas inclui outros tipos de célula T NHLs e, mais importante, Células B NHLs que constituem a grande maioria dos linfomas malignos na população em geral. Na verdade, os casos ETTL compreenderam apenas um terço dos casos da NHL e metade de todos os linfomas das células T em nosso estudo, valores marcadamente mais baixos do que anteriormente relatados.4-8, 24 Além disso, no que diz respeito à localização, o nosso estudo indicou que a associação não se limitou aos linfomas gastrointestinais primários, mas também incluiu linfomas malignos fora do tracto gastrointestinal do fenótipo das células B e T. Poucos estudos anteriores classificaram linfomas malignos associados à doença celíaca utilizando métodos modernos de imunocontracção.7,8,11 num destes casos, 23 dos 24 casos analisados foram o ETTL.8 noutro, 11 de 13 linfomas eram do tipo das células T e oito eram de origem intestinal (nodal ou extranodal).No entanto, ambos os estudos incluíram linfomas surgidos antes do diagnóstico da doença celíaca, que podem ter favorecido tipos de linfomas que iniciariam a investigação da potencial doença celíaca (isto é, linfomas gastrointestinais, particularmente do fenótipo das células T). Estudos mais antigos, principalmente séries de casos, relataram predominantemente casos com origem tumoral gastrointestinal.1,4-6,24 limitações, incluindo coortes de doença celíaca mal definidas 1, 5, 6 e Recrutamento de casos principalmente de hospitalários4, 6, podem ter levado a uma sobre-representação de casos incomuns, tanto no que diz respeito à doença celíaca como ao linfoma. Um estudo de caso de controlo da NHL baseado na população italiana recente (incluindo seis casos associados à doença celíaca) relatou rácios de probabilidades aumentados (ORs) para cerca de 20 vezes, respectivamente, para o linfoma das células T associado à doença celíaca e para a NHL gastrointestinal primária, mas a precisão foi baixa, e os ORs da NHL das células B e da NHL não intestinal não foram quantificados.11 uma baixa taxa de participação de casos (<50%) e exclusão de doentes já em tratamento inferências ainda limitadas do estudo. Curiosamente, um estudo baseado na população sueca de linfomas malignos em associação com dermatite herpetiformis (um distúrbio da pele de intolerância ao glúten intimamente relacionado com a doença celíaca) classificou cinco de nove casos revistos (uma mistura de linfomas prevalentes e incidentes) como NHL de células B.25

as dosagens do nosso estudo incluem o tamanho comparativamente grande, a coorte prospectivamente definida com base na população de doentes hospitalizados com doença celíaca e a avaliação completa do resultado através do registo do cancro baseado na população. Estas características permitiram-nos não só caracterizar a distribuição interna dos tipos de linfomas incidentes, mas também quantificar os riscos relativos em comparação com a população em geral para os subtipos de linfomas principais. O projeto também serviu para reduzir o risco de viés de seleção e verificação (que atuaria para favorecer casos com características incomuns da doença). Para reduzir o risco de detecção de preconceito, nós incluídos apenas os indivíduos, onde o diagnóstico de doença celíaca, precedido de um linfoma e, quando todas as análises foram repetidas com exclusão do primeiro ano de acompanhamento, os resultados não se alteraram de alguma forma notável. Outra força foi a validação completa dos diagnósticos da doença celíaca e linfoma maligno através de arquivos médicos e revisão da histologia tumoral usando técnicas modernas, minimizando o risco de desclassificação.

nosso estudo foi restrito a indivíduos já hospitalizados com um diagnóstico de alta da doença celíaca. Os doentes em estudo representam, portanto, um subconjunto (entre 5% e 50%, dependendo do grupo etário e da prevalência estimada da doença celíaca verdadeira na população de base) de todos os indivíduos com doença celíaca diagnosticada ou não diagnosticada na Suécia durante o período de estudo. Todos os cuidados hospitalares na Suécia são públicos e baseados na população, e os encaminhamentos são baseados na geografia e não na situação financeira. Portanto, a restrição a pacientes hospitalizados não deve ter introduzido viés baseado em fatores socioeconômicos, mas pode ter limitado a generalização dos resultados. Se os doentes hospitalizados com doença celíaca diferirem apenas dos diagnosticados e tratados em ambulatório, os nossos resultados podem não ser directamente aplicáveis a todos os indivíduos com doença celíaca. No entanto, como a biópsia de diagnóstico foi frequentemente feita em regime de internamento durante a primeira parte do período de estudo, o nosso grupo gerador de linfoma é provavelmente composto por uma mistura de doentes hospitalizados por razões de diagnóstico ou terapêuticas e/ou por condições médicas concomitantes. Apesar das diferenças no design, tamanho e população de estudo, nossos resultados em relação às células T e linfomas gastrointestinais são consistentes com os do estudo italiano recentemente relatado baseado na população.11

o padrão variado dos subtipos de linfomas associados à doença celíaca notificados pode ser influenciado (para além das diferenças na dimensão e concepção do estudo) por alterações ao longo do tempo das características dos doentes com doença celíaca prevalente e incidente. Nós observamos uma tendência decrescente nos linfomas de células T ao longo de períodos de calendário sucessivos da década de 1970 à década de 1990. Devido à incerteza da proporção esperada de células T durante diferentes períodos de tempo, esta tendência deve, contudo, ser interpretada com precaução. No entanto,em um estudo regional baseado na população sueca, onde todos os linfomas incidentes diagnosticados de 1969 a 1987 foram reclassificados de acordo com fenótipo imunológico, 20 a proporção de células T na faixa de 8% de toda a NHL foi observada (informação não publicada), que é aproximadamente a mesma descrita para a década de 1990 (comunicação pessoal, estudo em curso de linfoma sueco-dinamarquês).19 Se a tendência observada é a verdadeira, isso poderia ser devido a um aumento da proporção de silêncio ou de casos leves da doença celíaca diagnosticada, nos últimos anos, presumivelmente, menor risco de célula T NHL, um possível efeito protetor de uma dieta sem glúten sugerido em alguns estudos,26,27 e/ou temporal diminuição de outros determinantes de células T linfoma. Além disso, devido às incertezas das proporções esperadas de LNH de células B primárias gastrointestinais e LNH de células T gastrintestinais, não estimámos riscos relativos para células B intestinais versus células B não intestinais ou LNH de células T, respectivamente. Ainda, conservador comparações com números esperados intestinais NHL em geral, por um lado, e não-intestinal e células T NHL em geral, por outro, sugerem um aumento de riscos para todas as quatro entidades diferentes (intestinal/não-intestinal de células B NHL, intestinal/não-intestinal de células T NHL). No nosso estudo, os doentes com linfomas das células T e ETTL sobreviveram um pouco mais do que em relatórios anteriores.6-8, 28 em comparação, uma maior proporção de nossos pacientes foram diagnosticados nos estágios iniciais da doença (I e II) e eles também provavelmente se beneficiaram de protocolos de tratamento mais modernos.Como não fomos capazes de analisar histologicamente todos os casos de linfomas malignos que ocorreram na coorte (mas 85%) e apenas incluímos casos revistos nas análises, as estimativas de risco apresentadas estão ligeiramente subestimadas. Além disso, uma vez que os diagnósticos da doença celíaca na coorte subjacente não foram validados pelo exame de todos os 10 000 processos médicos, é provável que a coorte contenha um certo número de indivíduos erroneamente registados com a doença celíaca. O resultado (uma inflação do número esperado de linfomas malignos) levaria, no entanto, também à subestimação dos riscos relativos em todos os subtipos e não introduziria diferenças artesanais entre as estimativas específicas do subtipo. Além disso, as estimativas específicas do subtipo de risco para linfomas raros (isto é, NHL de células T) também podem representar subestimações dos riscos reais relativos devido à inflação do número esperado de casos de linfomas raros na população de referência pelos próprios doentes com doença celíaca (diagnosticados e não diagnosticados). No entanto, a conclusão permanece essencialmente a mesma: o risco relativo da NHL das células T em associação com a doença celíaca, incluindo formas intestinais raras, é altamente aumentado.Os mecanismos biológicos subjacentes ao desenvolvimento do ETTL na mucosa intestinal atrófica sensível ao glúten foram extensivamente explorados. Cellier et al sugeriram uma fase transitória da doença refractária ao glúten com clones anormais de linfócitos T intra-epiteliais que podem ser classificados como enteropatia críptica associada ao linfoma das células T.Não se sabe se a patogénese dos linfomas das células T não intestinais envolve o mesmo mecanismo, mas um grupo francês relatou recentemente que linfócitos intra-epiteliais monoclonais aberrantes se disseminam frequentemente no sangue e noutras partes do tracto gastrointestinal.É provável que a associação observada com linfomas das células B envolva outras vias patogénicas. A doença celíaca é actualmente considerada, pelo menos em parte, uma doença auto-imune caracterizada por inflamação crónica.31 Uma série de outras auto-imunes e inflamatórias, algumas das quais ocorrem em excesso em indivíduos com doença celíaca,32,33 têm sido associados com um risco aumentado de linfomas malignos e de células B NHL em particular (por exemplo, artrite reumatóide, síndrome de Sjögren, SLE, auto-imunes e distúrbios da tireóide, sarcoidose, tuberculose).34-36 em nosso estudo, o grupo de pacientes com NHL de células B teve uma predominância marcante do sexo feminino e uma alta frequência de outras doenças autoimunes e inflamatórias (44% da NHL de células B v 5% entre os casos da NHL de células T tinha uma história registrada de outras doenças autoimunes (predominantemente doença da tiróide) ou tuberculose). Uma história de doença da tiróide poderia ter confundido a associação observada entre a doença celíaca e a NHL das células B. No entanto,os aumentos de baixo risco para linfomas relatados na maioria das doenças auto-imunes ou inflamatórias, 35 juntamente com o, embora aumentado,ainda relativamente baixa prevalência de outras doenças auto-imunes na doença celíaca 32, 33 não seria suficiente para criar um risco significativamente maior para a NHL de células B. Pode ser que o desenvolvimento de LNH intestinal de células B na doença celíaca seja conceptualmente semelhante ao do linfoma de malte da glândula parótida na síndrome de Sjögren ou do linfoma de malte gástrico na presença de infecção por Helicobacter 37,mas também que a doença celíaca se torna particularmente linfomagénica em indivíduos com uma condição auto-imune concomitante ou predisposição.

em conclusão, demonstrámos, pela primeira vez, que a doença celíaca está associada a uma variedade muito maior de tipos de linfomas malignos do que anteriormente demonstrado, com uma tendência marcada ao longo do período de calendário. Na verdade, a NHL de células B não intestinais e células T, em conjunto, constituiu a maioria dos linfomas malignos associados à doença celíaca na nossa coorte prospectivamente identificada com base na população. Nos últimos anos, a doença celíaca surgiu como um modelo in vivo da interação entre fatores ambientais (gliadina), autoimunidade e inflamação crônica. Nossos resultados sugerem que, além disso, a doença celíaca também pode ser um modelo útil para o potencial linfomagênico associado com autoimunidade e inflamação crônica.