Medicamentos quirais
nos últimos anos tem havido um número crescente de novas entidades químicas quirais (NCEs) entrando no gasoduto das empresas farmacêuticas. A maioria destes NCEs contém apenas um centro assimétrico, então dois enantiômeros da droga estão teoricamente disponíveis. É bem conhecido que às vezes apenas um dos enantiômeros tem um efeito terapêutico enquanto o outro pode ter um efeito totalmente diferente, nenhum efeito em tudo, ou até mesmo ter efeitos colaterais indesejados. O interesse contínuo no desenvolvimento de drogas quirais puras impulsiona o desenvolvimento de novos métodos de síntese assimétrica, mas às vezes o foco sobre este desenvolvimento nuvens ou mesmo negligencia métodos comuns.
drogas quirais
este descuido vem de uma série de razões, incluindo componentes científicos e de marketing, mas por vezes também ignorância de pontos finos no desenvolvimento de drogas comerciais. Uma tendência conhecida nos últimos anos tem sido a comercialização de enantiômeros únicos de misturas racêmicas conhecidas, com grandes sucessos de vendas como escitalopram (1)e esomeprazol (2); mas, a partir deste ponto, a ideia de síntese assimétrica ser um componente essencial e fundamental do processo de descoberta de drogas desde o início se estendeu. No entanto, três opções estão disponíveis para obter o enantiômero desejado de um composto: primeiro, síntese enantioseletiva do composto; segundo, HPLC preparativo quiral; e terceiro, uma resolução racêmica clássica da mistura.Embora do ponto de vista econômico a melhor solução possa ser a síntese assimétrica um, o desenvolvimento de métodos assimétricos geralmente faz sentido para as fases de desenvolvimento do projeto, onde o custo é tudo, requer tempo e esforço. Uma grande ênfase tem sido feito no desenvolvimento da assimetria de catalisadores homogêneos e biocatalisadores (por exemplo, enzimas), mas para os ensaios pré-clínicos, lotes de centenas de gramas de enantiomerically composto puro são necessárias rapidamente, um problema que o desenvolvimento enfrenta todos os dias.Alguns pontos adicionais devem ser considerados quando se equilibra uma síntese assimétrica contra uma síntese racémica:
1. Pode ser melhor tentar ambos os enantiômeros primeiro. De acordo com o FDA orientações, Em geral, é mais importante avaliar ambos os enantiómeros clinicamente e considerar o desenvolvimento de apenas um, quando ambos os enantiómeros são farmacologicamente ativos, mas diferem significativamente em potência, a especificidade, ou o máximo de efeito, do que quando um isômero é essencialmente inerte.’ (3)
2. Do ponto de vista regulamentar, ambos os enantiómeros devem ser ensaiados: “Para avaliar a farmacocinética de um único enantiómero ou mistura de enantiómeros, os fabricantes devem desenvolver ensaios quantitativos para cada enantiómero em amostras in vivo no início do desenvolvimento do fármaco. Isto permitirá avaliar o potencial de interconversão e o perfil de absorção, distribuição, biotransformação e excreção (ADBE) dos isómeros individuais.'(3)
3. Nem sempre é possível preparar ambos os enantiômeros com uma síntese assimétrica, especialmente na biocatálise. Seja., a enzima X torna maravilhosamente o enantiómero desejado, mas não há anti-enzima X (ou outra enzima diferente) que torna o outro enantiómero.
4. O desenvolvimento de métodos mais simples, percebidos como menos desafiadores e/ou mesmo tecnologicamente obsoletos, pode servir para bloquear possíveis desafios dos concorrentes e prolongar a vida útil de uma droga. (4)
o HPCL preparativo quiral é uma excelente solução nos estágios pré-clínicos, uma vez que torna tanto os enantiómeros puros para a actividade inicial como os ensaios toxicológicos, mas é geralmente demasiado caro para ser usado na fabricação, embora haja exceções como o escitalopram. (5)
finalmente, o processo de resolução racêmica usa a mistura racêmica como matéria-prima para um processo de cristalização onde um adjuvante quiral é introduzido, um sal do enantiômero desejado separado e o único enantiômero libertado. Embora este processo dê pelo menos metade da matéria-prima, é desenvolvido rapidamente, torna o produto com boa pureza química e óptica e é barato. É um método popular e muitas drogas são preparadas através de um processo de resolução racêmica.
como caso de estudo, um dos nossos clientes abordou-nos com um pedido para desenvolver um método de resolução racémica para um candidato pré-clínico promissor. Os ensaios iniciais mostraram que o enantiómero S apresentava uma actividade melhor do que a R. Chirality provinha de uma fracção dimetilamino introduzida através de uma redução aminativa de uma cetona. Foram-nos fornecidos os detalhes de uma rota simples em duas etapas, considerando que o bloco de construção necessário para o acoplamento também foi fornecido. Um método para a síntese enantiosselectiva do composto estava sendo desenvolvido, mas para cobrir reivindicações de propriedade intelectual e permitir um fornecimento mais rápido de lotes maiores de composto enantiomericalmente puro para os próximos ensaios uma resolução racêmica clássica foi necessária. Aplicamos princípios de design de experimentos (DoE), técnicas de paralelização e habilidades analíticas para o problema e oferecemos ao nosso cliente em oito semanas não uma, mas duas soluções, com uma gama mais ampla de condições para fazer uma escolha.
como conclusão, cada alternativa tem vantagens e desvantagens. Não só o custo deve ser considerado, mas a pressão de tempo, a viabilidade tecnológica e a cobertura de importantes questões de propriedade intelectual quando o produto enfrenta as fases regulatórias.
(1) Escitalopram (Lexapro/Cipralex) é o enantiómero único do Citalopram (Celexa/Cipramil).
(2) Esomeprazol (Nexium) é o único enantiómero do omeprazol (um genérico agora).
(3) FDA: desenvolvimento de novos medicamentos Estereoisoméricos (ver site da FDA))
(4) Drug and Therapeutics Bulletin 2006, 44, 73-77. (5) fabricado por Lundbeck por cromatografia em leito móvel simulada.
