Metotrexato, um Anti-inflamatório, Falha ao Menor Risco de Eventos Cardiovasculares: CIRT

CHICAGO, IL—Baixas doses de metotrexato, uma inespecíficos anti-inflamatório o agente utilizado para o tratamento de artrite reumatóide e outras doenças auto-imunes, não conseguiram evitar eventos cardiovasculares entre os pacientes com um antes de MI ou multivessel doença arterial coronariana, de acordo com os resultados do National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI)-patrocinado estudo.

O sistema Circulatório Inflamação Redução de Avaliação (CIRT), apresentado na Associação Americana do Coração De 2018 Sessões Científicas e publicado simultaneamente no New England Journal of Medicine, provavelmente elimina o metotrexato como uma opção barata para o tratamento residual inflamatória de risco entre os pacientes que receberam fundo estatina terapia. De facto, o metotrexato não teve qualquer efeito nos níveis de interleucina-1β, interleucina-6 ou proteína C reactiva (PCR), todos os marcadores de inflamação.

os resultados contrastam com o estudo de CANTOS anteriormente publicado, um estudo que mostrou o tratamento com canakinumab, um anticorpo monoclonal totalmente humano que neutraliza especificamente a interleucina-1β, reduziu o risco de acontecimentos cardiovasculares quando adicionado à terapêutica médica óptima.

“os dois ensaios—CANTOS e CIRT—foram projetados em paralelo e correram em paralelo”, disse Paul Ridker, MD (Brigham and Women’s Hospital, Boston, MA), que liderou ambos os estudos, TCTMD. “Naquela época, esperávamos ter dois baloiços do taco. Com um, um espectro muito estreito direcionado anti-inflamatório-que era obviamente CANTOS-mas nós não sabíamos há 8 ou 9 anos se nosso palpite sobre a biologia estava correto ou não. Então nós também queríamos ter um segundo balanço do morcego usando um anti-inflamatório genérico, barato, de amplo espectro que é bem conhecido por ser clinicamente eficaz, pelo menos para a artrite reumatóide.”

Ridker vê CANTOS como um estudo de” prova de conceito ” e considera que o estudo de COIRT é um estudo neutro altamente informativo. Sem qualquer benefício observado com o metotrexato, os investigadores podem aceder à via biológica apropriada para o desenvolvimento futuro de fármacos anti-inflamatórios.

“suponho que teria sido bom se a dose baixa de metotrexato por si só tivesse sido eficaz, mas não tendo qualquer impacto nos eventos, e não tendo qualquer impacto na Via agora comprovada, eu diria que fazemos os dois ensaios juntos e temos uma via direta para o futuro”, disse Ridker. “Quando falamos de risco inflamatório residual, agora sabemos que estamos falando de risco residual nesta via interleucina-1β para interleucina-6, Que Acontece ser a via que aumenta a CRP. Essa informação é muito útil.”

Daniel Soffer, MD (Penn Medicine, Philadelphia, PA), que não estava envolvido em qualquer um dos estudos, permanece “bullish” na inflamação de alvo para reduzir o risco residual de doença cardiovascular, apesar dos dados de CTIRT.

“a menos que o nosso modelo esteja completamente errado—o modelo de: a aterosclerose tem inflamação no centro do que nós pensamos que está acontecendo—eu acho que é apenas uma questão de descobrir diferentes ferramentas e torná-los viáveis de terapêutica”, disse Soffer. “Acho que seremos capazes de melhorar os resultados clínicos à medida que avançamos. E eu posso imaginar o tratamento de pacientes para níveis de colesterol LDL de 30 mg / dL, ao mesmo tempo em que visa CRP ou inflamação.”

CIRT Parado por Inutilidade

Em CIRT, pesquisadores randomizados pacientes com anterior MI ou multivessel doença arterial coronariana, além de diabetes tipo 2 ou síndrome metabólica a baixas doses de metotrexato (15 a 20 mg) ou placebo correspondente. O ensaio foi interrompido pelo Comité de monitorização de dados e segurança da futilidade após uma mediana de 2, 3 anos, no qual 4, 786 dos 6.158 doentes elegíveis completaram a fase de rodagem e foram aleatorizados para tratamento. A Idade Média dos pacientes foi de 66 anos, 19% eram mulheres, e 22% identificadas como não-brancos ou hispânicos. Mais de 60% dos doentes qualificaram-se para o ensaio com um em Anterior.

em termos do objectivo primário original, a utilização de metotrexato não conseguiu reduzir o risco de em não fatal, acidente vascular cerebral não fatal ou morte cardiovascular (HR 1, 01; IC 95% 0, 82-1, 25). Em janeiro de 2018, com base em uma revisão pelo NHLBI e um painel independente, o endpoint primário foi expandido para incluir hospitalização por angina instável que levou a revascularização urgente. O objetivo do endpoint expandido era fornecer maior poder estatístico com um tamanho de amostra global menor. No entanto, mesmo com o endpoint expandido, o ensaio foi interrompido por futilidade (HR 0, 96; IC 95% 0, 79-1, 16). Não houve efeito do tratamento em nenhum dos parâmetros secundários.

houve significativamente mais acontecimentos adversos com o metotrexato, mas não houve diferença no risco de infecção grave, doenças gastrointestinais, Doenças neurológicas ou hemorragias em comparação com o placebo. O metotrexato foi associado a uma maior incidência de neoplasias cutâneas não basais.

“não havia nada que não fosse previsto ou terrivelmente preocupante, e eu acho que isso é importante para o futuro dos inibidores inflamatórios no espaço da aterosclerose”, disse Ridker. “Se você acertar o caminho certo, é clinicamente eficaz, e ambos os caminhos não carregaram com eles nenhuma da toxicidade com que muitas pessoas estavam preocupadas. Acho que o futuro é muito brilhante para inibidores da inflamação.”

em contraste, Sanjay Kaul, MD (Cedars-Sinai Medical Center, Los Angeles, CA), que reconheceu que CANTOS moveu a agulha para a frente para a hipótese inflamatória, disse que ainda há muitas dúvidas sobre o futuro, particularmente à luz dos resultados decepcionantes da CIRT.

“há muitas evidências experimentais e pré-clínicas que suportam a hipótese inflamatória, mas quando você olha para a evidência Intervencionista, eu diria que antes de CANTOS a preponderância dos dados não apoiava a hipótese inflamatória”, disse Kaul ao TCTMD. Por exemplo, estudos que testaram inibidores da fosfolipase A2 associada à lipoproteína, tais como estabilidade, SOLID-TIMI 52 e VISTA-16, não tiveram impacto nos resultados clínicos. Além disso, numerosos estudos publicados ao longo dos anos mostraram evidência de dano com inibidores da Cox-2, esteróides, e até mesmo com anacinra, um antagonista do receptor interleucina-1 testado no pequeno estudo cardíaco de fase II MRC-ILA.

“temos várias linhas de evidência mostrando que quando tentamos suprimir a via inflamatória, não somos capazes de replicar os resultados mostrados nos estudos experimentais mostrando que a inflamação pode estar envolvida”, disse Kaul. “Como alguém que não está intimamente envolvido com os estudos inflamatórios, minha perspectiva é que, no geral, há dados mais negativos do que dados positivos.”

o estudo de baixa Dose de colchicina (LoDoCo), que testou o medicamento anti-inflamatório para a prevenção secundária de eventos cardiovasculares em 532 doentes, foi promissor, mas houve uma elevada taxa de intolerância gastrointestinal à colquicina, disse Kaul. A colchicina está atualmente sendo testada em um estudo muito maior de pacientes com doença arterial coronária estável, e Kaul acredita que o LoDoCo 2 é o “fio fino” sobre o qual a hipótese inflamatória paira.

indo atrás de doentes com inflamação

falando com TCTMD, Ridker apontou que apesar de ambos os ensaios que testaram agentes anti-inflamatórios, CIRT e CANTOS foram bastante diferentes. Mais importante, o namoro não incluiu pacientes com inflamação extensa. De facto, os níveis basais de elevada sensibilidade da PCR foram apenas de 1, 53 mg/L em doentes tratados com metotrexato.

Subodh Verma, MD (Universidade de Toronto, Canadá), um dos investigadores da CIRT, disse que a hipótese da inflamação permanece viável, e que é apoiada por pesquisa de Biologia vascular mostrando que a inflamação desempenha um papel importante no desenvolvimento da aterosclerose.

“na superfície, as pessoas podem olhar para o CIRT e dizer que era neutro para benefício, mas quando você olha cuidadosamente é aparente que a população de pacientes recrutados não tinha risco inflamatório residual”, disse Verma TCTMD. “Como eles não tinham inflamação residual, ou evidência de inflamação, é difícil esperar que uma terapia anti-inflamatória funcione. Isso está em forte contraste com o estudo de CANTOS, que determinou que os pacientes fossem selecionados e aleatorizados apenas se tivessem evidência de inflamação. O CUT é um grande controle negativo para basicamente sugerir que se você não tem inflamação, o metotrexato não funciona.”

em ensaios clínicos futuros que testem inibidores da inflamação, será importante medir a PCR ou outros biomarcadores para garantir que os doentes com inflamação são recrutados, disse Verma. Soffer até sugeriu que o cut não põe fim ao teste de baixa dose de metotrexato para a prevenção de eventos cardiovasculares.

“se fôssemos refazer o estudo, mas desta vez fazer CRP elevada parte dos critérios de inclusão, eu não seria completamente pessimista sobre o potencial benefício do metotrexato”, disse Soffer.

Para TCTMD, Ridker explicou que quando CIRT e CANTOS foram concebidos, eles deliberadamente selecionados pacientes com doença cardiovascular estável—ao contrário do ACS pacientes, entre os quais a inflamação pode ser mais prevalente porque houve uma preocupação, um anti-inflamatório pode prejudicar a cicatrização de feridas. Em doentes com STEMI, por exemplo, os agentes anti-inflamatórios poderiam teoricamente prejudicar a cicatrização da ferida e resultar em ruptura do miocárdio, o que acabaria efectivamente ambos os ensaios. Eles esperavam que ao incluir pacientes com diabetes tipo 2 ou síndrome metabólica eles iriam capturar uma população de pacientes que poderiam se beneficiar de terapia anti-inflamatória. Por sua vez, Kaul também acredita que a hipótese inflamatória permanece defensável, mas a validação “implica que o alvo das moléculas envolvidas na inflamação reduz o risco cardiovascular.”Com este último estudo,” estamos olhando para evidências mais nulas e o COIRT fortalece o meu ponto de vista”, observou. Seguindo em frente, Kaul disse que há uma necessidade de opções terapêuticas não serem proibitivas de custo. Canakinumab, que foi aprovado pela Food and Drug Administration (FDA) DOS EUA para o tratamento de doenças inflamatórias raras, custa 16 mil dólares por mês. A FDA recusou recentemente uma indicação cardiovascular para o canakinumab, embora a Novartis tenha procurado apenas uma indicação para os doentes que responderam à terapêutica (aqueles com níveis CRP em tratamento inferiores a 2 mg/L).

para o TCTMD, Ridker disse que a via interleucina-1β para interleucina-6, que é especificamente orientada por canakinumab, é apoiada não só por CANTOS, mas também por dados de aleatorização Mendeliana. Existe também uma extensa investigação biológica que mostra que os níveis de interleucina-6 são preditivos do risco cardiovascular.

“igualmente importante, já temos agentes a montante e a jusante da inibição da interleucina-1β”, disse Ridker. “Se subir, está no inflamasoma NLRP3 e existem vários medicamentos disponíveis oralmente em desenvolvimento como inibidores NLRP3. Isso é muito emocionante porque ao contrário de um anticorpo monoclonal, estas drogas seriam relativamente baratas.”Além disso, existem inibidores da interleucina-6 aprovados pela FDA, e embora mais caros, eles também seriam opções potenciais.

“nós agora temos um bom senso do alvo correto avançando”, disse Ridker. “Essa é a vitória biológica de,” disse Ridker.