Novos Insights sobre a Pouco Conhecida, Mas Comum de Defeito de Nascença: Hérnia Diafragmática Congênita

Mar 25, 2015 12:00 PM

ouve uma entrevista sobre a pesquisa na Rádio Scope.

(Salt Lake City) – hérnia diafragmática Congênita (CDH) não é tão bem conhecida como distrofia muscular e fibrose cística, mas como eles, é uma vida de risco de defeitos de nascimento, e é tão comum. Ocorrendo em um em 2.500 nascimentos, o CDH faz com que as entranhas e o fígado se projetem através de um diafragma defeituoso e na cavidade torácica, onde interferem com os pulmões.

embora muitas mutações genéticas tenham sido ligadas à CDH, um novo estudo da Escola de Medicina da Universidade de Utah é o primeiro a demonstrar uma ligação entre a variação genética e um mecanismo fisiológico que dá origem a defeitos no diafragma. A pesquisa aponta para um papel crucial para o tecido conjuntivo em CDH, e na orientação do desenvolvimento normal do diafragma. Estas descobertas são publicadas na genética da natureza.

uma pesquisa como esta pode dizer aos médicos quando e como a CDH ocorre no desenvolvimento fetal, abrindo a porta para tratamentos preventivos. “Nós aprendemos que esses defeitos acontecem muito cedo – muito antes do que antes se pensava”, diz Gabrielle Kardon, Ph. D., professora associada de genética humana e Investigadora principal do estudo. Ela ressaltou que atualmente não há intervenções terapêuticas para prevenir a HDC, e mesmo com o remendo cirúrgico do CDH diaphragms é “silenciosamente matando metade dos bebês afetados” – referindo-se à taxa de mortalidade de 50 por cento com esta condição. O laboratório está preparado para testar se as drogas podem prevenir o defeito de nascença em modelos animais.

o estudo começou com uma questão de desenvolvimento: como é que o diafragma é construído à medida que o embrião cresce? O diafragma é o único músculo esquelético essencial. É necessário para respirar e atua como uma barreira que separa o fígado e as entranhas do coração e pulmões. Embora se saiba que o diafragma maduro é composto por um músculo domado rodeado por tecido conjuntivo que se liga aos tendões e ossos, a forma como o diafragma se desenvolve tem sido um mistério. Os pesquisadores marcaram geneticamente diferentes populações de células em ratos, uma técnica usada para visualizar como as células se reúnem para fazer o diafragma. Surpreendentemente, eles descobriram que as células do tecido conjuntivo são Chave: eles enviam sinais moleculares que dizem às células musculares como se montar corretamente.Se o tecido conjuntivo é importante para o desenvolvimento normal do diafragma, também pode estar envolvido em CDH. “Temos muitos dados que sugerem que a CDH é devida a mutações genéticas”, diz Kardon. “Mas não há linha que ligue a mutação genética ao defeito do diafragma. A equipe viu que em ratos, as células do tecido conjuntivo do diafragma expressaram um gene, Gata4. Mutações neste mesmo gene têm sido fortemente correlacionadas com a CDH em humanos. Isto sugere que defeitos genéticos dentro do tecido conjuntivo podem ser uma causa de CDH.

eles testaram sua hipótese silenciando o gene Gata4 nas células do tecido conjuntivo e observando como isso afetou o desenvolvimento. Em todos os casos em que o gene Gata4 foi “nocauteado”, o rato desenvolveu uma hérnia no seu diafragma.

mas como se forma a hérnia? Surpreendentemente, as hérnias não se desenvolveram a partir de um buraco no diafragma, como foi assumido. Sem Gata4 no tecido conjuntivo, o músculo desenvolve – se incompletamente-criando uma região localizada feita inteiramente de tecido conjuntivo. À medida que o fígado em crescimento pressiona neste ponto fraco, o diafragma eventualmente dá lugar e o fígado se expande.

seus estudos genéticos, auxiliados por modelos de computador feitos em colaboração com bioengenheiros, mostram que a CDH só se desenvolve quando uma região mais fraca do tecido conjuntivo é cercada por um tecido muscular mais forte; contraintuitivamente, diafragmas feitos inteiramente de tecido conjuntivo não desenvolveram hérnias. Estes resultados mostram que pequenos defeitos no desenvolvimento muscular levam a hérnias, potencialmente fazendo a fixação do problema subjacente mais acessível. “Usando nosso modelo animal de CDH, estamos agora em uma excelente posição para testar terapias e fornecer esperança para pacientes com CDH”, diz Kardon.

o diafragma não é apenas crucial para a sobrevivência dos mamíferos, mas também único para eles. Isto apresenta um problema evolutivo interessante. “Olhas para os nossos antepassados mais próximos e não há nada”, diz Kardon. “Como você tem uma estrutura maior, da qual estamos completamente dependentes, aparecendo muito rápida e completamente inteira?”Todos os mamíferos têm diafragmas musculares totalmente formados, enquanto os nossos antepassados mais recentes (aves e répteis) têm apenas um septo feito de tecido conjuntivo. Como esta pesquisa sugere que qualquer estrutura transitória entre estes dois estados seria propensa a hérnias mortais, ela fornece evidência do rápido desenvolvimento evolutivo do diafragma.

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Este trabalho foi possível pela Universidade de Utah, Março de Dimes, e Instituto Nacional de Saúde e Desenvolvimento Infantil, NIH.

o tecido conjuntivo muscular controla o desenvolvimento do diafragma e é uma fonte de hérnias diafragmáticas congénitas. A. Merrell, B. Ellis, Z. Fox, J. Lawson, J. Weiss, G. Kardon, de Natureza Genética, 25 de Março de 2015

Ouvir O Escopo de Rádio para obter mais informações sobre Hérnia Diafragmática Congênita

• Novos Insights sobre a Hérnia Diafragmática Congénita (Gabrielle Kardon, PhD)
• Hérnia Diafragmática Congênita: O Básico de Perguntas Respondidas (Universidade de Utah, Cuidados de Saúde, médico, Stephen Fenton, MD)
• o Que Você Precisa Saber Depois de um CDH Diagnóstico (Stephen Fenton, MD)
• Um Feto com CDH: “O mais solitário do Diagnóstico”(QUERUBINS representante, Josh Hensley)
• Suporte para a CDH Pais (QUERUBINS representante, Josh Hensley)

VÍDEOS

Modelo de hérnia mostrando que, mais fino, mais fraco regiões com tecido conjuntivo, mas nenhum músculo herniate em resposta à pressão crescente, hepática subjacente

Estrutura do desenvolvimento embrionário do mouse diafragma, músculo vermelho, tendão em verde, e os nervos em azul.

modelo de herniação em hérnia diafragmática congênita (CDH)

CDH é um defeito comum que ocorre em 1 em 2.500 nascimentos, e 50 por cento das pacientes morrem de complicações relacionadas. A pesquisa da Universidade de Utah fornece novas informações sobre como a CDH Surge, abrindo caminhos para a pesquisa de intervenções terapêuticas.