o papel em evolução da Quimioimunoterapia na leucemia linfocítica crónica
H & o qual tem sido o papel tradicional da quimioimunoterapia em doentes com LLC?
NL tradicionalmente, a quimioimunoterapia foi a abordagem padrão tanto na linha de frente como em contextos recidivantes de leucemia linfocítica crónica (LLC). Exemplos comuns de regimes de quimioimunoterapia incluem a fludarabina/ciclofosfamida/rituximab (Rituxan, Genentech/Biogen; FCR) e bendamustina (Treanda, Teva)/rituximab. O componente de imunoterapia consiste geralmente em rituximab ou outro anticorpo monoclonal. Após completar um curso terapêutico, os doentes são submetidos a monitorização para o desenvolvimento de citopenias recorrentes ou adenopatia volumosa. O retratamento pode consistir no regime original se a primeira duração da resposta durou um longo tempo, de 5 a 10 anos. Se a remissão durou apenas alguns meses a alguns anos, então um programa diferente de quimiomunoterapia é tipicamente escolhido.
parte do Desafio do tratamento com quimioimunoterapia é a necessidade de considerar a idade e comorbidades do paciente. Existem sistemas de pontuação para ajudar a prever se um paciente pode tolerar uma abordagem mais agressiva de quimioimunoterapia, mas a escolha do tratamento é tipicamente uma decisão intuitiva baseada nas comorbidades do paciente. Como pacientes com idade LLC, eles desenvolvem mais co-morbilidades, como disfunção renal, o que pode complicar o tratamento com quimiomunoterapia. É pouco provável que os doentes mais velhos, particularmente aqueles que são frágeis ou têm uma função renal deficiente, tolerem a RCF. Estamos, portanto, sempre à procura de escolhas alternativas nesta população de doentes, e boas opções incluem bendamustina / rituximab, combinações de anticorpos à base de clorambucil, ou programas de quimioimunoterapia com dose reduzida.
H &O quais são algumas aprovações recentes de medicamentos na LLC?
NL a recente aprovação de vários novos agentes levou a uma mudança para longe da quimiomunoterapia. Ibrutinib (Imbruvica, Farmaciclics/Janssen) e idelalisib (Zydelig, Gilead) visam cinases específicas na Via do receptor das células B. O Venetoclax (Venclexta, AbbVie/Genentech) é um inibidor BCL-2 recentemente aprovado para doentes previamente tratados com deleção de 17p. Estes novos agentes são frequentemente utilizados em doentes que recidivam após um curso inicial de alguma forma de quimioimunoterapia. Ibrutinib, no entanto, também é aprovado na configuração da linha da frente.Que considerações informam a selecção da quimioimunoterapia vs terapia orientada no contexto da linha da frente?
NL existe ainda um papel adequado para a quimiomunoterapia, embora esteja a diminuir. Por exemplo, os pacientes que estão fisicamente mais aptos podem ser candidatos à FCR. O ensaio do grupo de estudo da LLC Alemão CLL8 (fludarabina e ciclofosfamida com ou sem Rituximab em doentes com leucemia linfocítica crónica das células B não tratada anteriormente) avaliou a fludarabina/ciclofosfamida, com ou sem rituximab, como tratamento na linha da frente em doentes fisicamente aptos. Num seguimento mediano de 5, 9 anos, a mediana da sobrevivência sem progressão (PFS) foi de 56, 8 meses para o FCR vs 32, 9 meses para a fludarabina/ciclofosfamida (P<.001). A mediana da sobrevivência global não foi atingida para o braço FCR vs 86.0 meses para o braço fludarabina / ciclofosfamida. Esta melhoria foi mantida em todos os subgrupos citogenéticos, com excepção dos doentes com a deleção de 17p.
Thompson e colegas do MD Anderson Cancer Center publicaram recentemente dados que mostram remissão a longo prazo num subgrupo de doentes tratados num ensaio anterior da FCR. Entre os doentes com a mutação da cadeia pesada da imunoglobulina (IGVH), verificou-se um patamar na PFS. A percentagem de doentes que mantiveram a PFS aos 12, 8 anos foi de 53, 9% no grupo com mutação IGVH vs 8, 9% no grupo não mutado IGVH. Portanto, quando eu vejo pacientes com este perfil prognóstico favorável particular que são candidatos a FCR, estes dados são discutidos. Informo estes pacientes que a biologia da sua doença é tão favorável que a FCR deve funcionar bem. Pode-se argumentar, no entanto, que a sua biologia é tão boa que um agente oral, como o ibrutinib, pode produzir resultados semelhantes a longo prazo. (Ainda não sabemos ao certo porque faltam dados a longo prazo para estes novos agentes.) Uma decisão sobre a terapia com FCR ou uma alternativa, como bendamustina/rituximab, vs um agente novo, como ibrutinib, é então feita com base na preferência do paciente e outros fatores. As considerações incluem o uso de terapia de curto prazo (RCF por 6 meses) vs terapia oral de longo prazo ou crônica (ou seja, tratamento com novos agentes). Além disso, as potenciais implicações económicas da terapêutica oral crónica podem constituir uma barreira para alguns doentes.
H & o qual é o significado da supressão 17p?
NL aprendemos que os doentes com marcadores de prognóstico fracos, como a deleção de 17p (p53), têm uma duração muito breve de resposta com quimioimunoterapia. Os doentes com a deleção 17p respondem bem, no entanto, ao ibrutinib, ao idelalisib e a outros novos agentes orais. Estes doentes atingem uma duração de resposta muito mais longa, bem como uma melhoria da PFS, quando tratados com estes novos agentes, em comparação com a quimioimunoterapia tradicional. Os dados que mostram que estas terapias melhoraram o resultado entre os pacientes com a supressão 17p levou à aprovação inicial do ibrutinib neste contexto, bem como à aprovação mais recente do venetoclax. Por conseguinte, os doentes com deleção de 17p que ainda não tenham sido tratados devem receber um novo agente, como o ibrutinib, durante a quimioimunoterapia. Se já tiverem recebido tratamento com quimioimunoterapia e, em seguida, recidiva, podem receber um novo regime, como ibrutinib, idelalisib e rituximab, ou venetoclax.
H & O o que se sabe sobre como tratar doentes com doença recidiva?
NL no contexto da recidiva, a escolha do tratamento será baseada no curso inicial da terapêutica do doente, nos tipos de efeitos secundários que sofreu, na tolerabilidade e na duração da resposta. A maioria dos doentes com recidiva foram tratados com múltiplos regimes de quimioimunoterapia à frente, porque tem sido o padrão de cuidados durante tanto tempo. Estes doentes são multiplicados por recidiva. Para eles, é natural utilizar um novo agente.
um grupo mais pequeno de doentes recebeu tratamento inicial com uma das novas terapêuticas e foram intolerantes a ela ou desenvolveram doença recidiva. Se um paciente é tratado com um novo agente na frente e, em seguida, recidiva, as escolhas incluem quimiomunoterapia ou outro novo agente. Se o segundo agente novo atingir a mesma via que o primeiro, o paciente ainda pode alcançar uma resposta, embora mais Curta, como sugerido por dados emergentes de Mato e colegas. Pode ser preferível utilizar uma segunda terapêutica nova com um objectivo diferente. Ainda faltam dados sobre a utilidade da quimioimunoterapia de salvamento depois de um paciente ter tido uma recaída com um novo agente na frente.Os ensaios clínicos de avaliação de novos agentes na fase inicial devem fornecer uma ideia da melhor forma de sequenciar o tratamento num futuro próximo. O tratamento de primeira linha com um novo inibidor oral pode ser seguido de quimioimunoterapia? Temos experiência com o contrário: tratamento inicial com quimiomunoterapia seguido pelos inibidores orais, que parece funcionar bem. Mas agora que os pacientes estão recebendo alguns desses novos agentes na frente, o que acontece quando eles precisam de terapia de resgate? Existe uma forma adequada de sequenciar as novas drogas e os regimes de quimioimunoterapia? Será um desafio encontrar uma resposta, pois será necessário um estudo clínico em que todos os doentes sejam tratados em sequência com os mesmos regimes. Atualmente, a população tem uma história de tratamento variada.
à medida que as novas terapias se deslocam para o tratamento de linha de frente, pode haver um papel maior para a quimiomunoterapia na doença recidivante. Uma exceção pode ser os pacientes que se inscrevem em um ensaio clínico com uma nova terapia alvo ainda em desenvolvimento. Na comunidade, contudo, se um doente for tratado com novos agentes à frente e for intolerante a estes agentes ou recidivas e desenvolver doença progressiva, muitos médicos irão provavelmente prescrever um regime de quimioimunoterapia como a bendamustina/rituximab ou um anticorpo monoclonal se o doente for mais velho e frágil com múltiplas comorbidades.Quais são algumas novas áreas de investigação?
NL vários ensaios estão a combinar novos agentes (tais como ibrutinib e venetoclax) entre si ou com outros quimioimunoterapias ou anticorpos monoclonais. Os investigadores estão a tentar determinar, através de ensaios clínicos, se é possível combinar com segurança novos agentes com quimiomunoterapia e qual a melhor forma de sequenciar estas terapias. Vários ensaios estarão também a avaliar o papel da doença residual mínima (MRD) e se os doentes que atingem a negatividade MRD podem truncar o tratamento na terapêutica oral (vs a abordagem actual, na qual estes agentes orais são mantidos indefinidamente). Além disso, o papel da terapia com células T do receptor quimérico (CAR) continuará a ser explorado. Existem também várias formulações de segunda geração das novas terapias já aprovadas, que visam melhorar os perfis dos efeitos secundários. Finalmente, há sempre novas terapias que estão em desenvolvimento, uma vez que nenhum dos tratamentos existentes são curativos até agora.
Disclosure
a instituição do Dr. Lamanna recebeu financiamento de pesquisa de Gilead, AbbVie, Genentech, Infinity, and ProNai Therapeutics. O Dr. Lamanna está nos conselhos de Gilead, AbbVie, Pharmacyclicics/Janssen e Celgene.
suggested Readings
Bachow SH, Lamanna N. developing strategies for the treatment of chronic lymphocytic leukemia in the upfront setting. Curr Hematol Malig Rep. 2016; 11(1):61-70.
Fischer K, Bahlo J, Fink AM, et al. Remissões a longo prazo após quimioimunoterapia da FCR em doentes previamente não tratados com LLC: resultados actualizados do ensaio CLL8. Sangue. 2016;127(2):208-215.Furman RR, Sharman JP, Coutre SE, et al. Idelalisib e rituximab em leucemia linfocítica crónica recidiva. N Engl J Med. 2014;370(11):997-1007.Lamanna N. New oral small molecules in the treatment of chronic lymphocytic leukemia. Cancer. 2015;121(12):1917-1926.
Lamanna N. óptima terapêutica de primeira linha para leucemia linfocítica crónica não tratada anteriormente: o caso dos inibidores da cinase. Oncologia (Williston Park). 2015;29(6):443, 445.
Mato AR, Nabhan C, Barr PM, et al. Resultados de doentes com LLC tratados com terapêutica sequencial com inibidores da quinase: uma experiência no mundo real . Sangue. doi: 10.1182 / sangue-2016-05-716977.
O’Brien SM, Lamanna N, Kipps TJ, et al. Um estudo de Fase 2 de idelalisib mais rituximab em doentes idosos sem terapêutica prévia com leucemia linfocítica crónica. Sangue. 2015;126(25):2686-2694.
Stilgenbauer S, Schnaiter a, Paschka P, et al. Mutações genéticas e resultados do tratamento na leucemia linfocítica crónica: resultados do ensaio CLL8. Sangue. 2014;123(21):3247-3254.
Tam CS, O’Brien S, Wierda W, et al. Resultados a longo prazo do regime de fludarabina, ciclofosfamida e rituximab como terapêutica inicial de leucemia linfocítica crónica. Sangue. 2008;112(4):975-980.Thompson PA, Tam CS, O’Brien SM, et al. O tratamento com fludarabina, ciclofosfamida e rituximab atinge a sobrevivência livre de doenças a longo prazo na leucemia linfocítica crónica mutada pelo IGHV. Sangue. 2016;127(3):303-309.
