Olhando para além do audiograma na ototoxicidade associada à quimioterapia à base de platina
embora existam muitos estudos que relatam ototoxicidade associada à quimioterapia à base de platina, a literatura é caracterizada por pequenas dimensões de amostras, medidas de base inadequadas e relatórios não-padrão de medidas audiométricas. A prevalência de ototoxicidade baseada na platina em adultos relatada na literatura é de aproximadamente 50-80% e 60-90% em crianças . Uma elevada variabilidade inter-individual na incidência e gravidade da perda auditiva pode potencialmente ser explicada pelas diferenças na farmacocinética e farmacodinâmica de certos fármacos , incluindo factores de susceptibilidade individuais, tais como a genética, e outras condições co-mórbidas, tais como doenças renais . Alguns estudos clínicos translacionais emergentes indicam que a genotipagem de doentes antes da quimioterapia pode ajudar a prever ototoxicidade associada à cisplatina quando se decidem os regimes de tratamento . A gravidade da perda auditiva associada à quimioterapia à base de platina em cada indivíduo parece ser dependente da dose e cumulativa .
nesta revisão, argumentamos que a prevalência da perda auditiva associada à quimioterapia à base de platina só pode ser determinada de forma robusta pelo uso consistente e apropriado de medidas auditivas em um quadro rigoroso de pré, pós e longo prazo. Além disso, afirmamos que o audiograma padrão, uma medida do limiar de detecção de tom puro em silêncio, não é uma medida suficiente de audição no mundo real. O uso de audiograma de alta frequência estendido (HFA) (10-16 kHz) facilita a detecção precoce da perda auditiva ototóxica no início. Devem também ser utilizadas medidas de compreensão da fala, tanto em silêncio como no ruído. Além disso, discutimos que o tratamento da ototoxicidade como sinônimo de perda auditiva exclui os problemas prevalentes de zumbido e/ou desequilíbrio encontrados nesta população. Por último, embora as medidas auto-relatadas de deficiência auditiva ou vestibular sejam ferramentas imperfeitas, devem ser levadas a cabo em estudos de ototoxicidade induzida pela platina para determinar o impacto da ototoxicidade.
a monitorização da perda auditiva ototóxica
a perda auditiva causada pela medicação ototóxica tem um padrão relativamente previsível, uma vez que, inicialmente, danifica preferencialmente as células ciliadas externas na volta basal da cóclea e, em seguida, progride para a volta apical . Portanto, as características clássicas da perda auditiva induzida por drogas são bilateralmente simétricas perda auditiva neurossensorial que afeta altas frequências , tipicamente acima de 8 kHz, que são componentes-chave da discriminação da fala no ruído de fundo e percepção musical. Os danos cocleares muitas vezes progridem sem serem detectados até que um problema substancial de comunicação auditiva se torna aparente sugerindo declínio auditivo nas freqüências da faixa de fala.
a audiometria tonal pura convencional (PTA) continua a ser o principal suporte para a identificação e categorização da deficiência auditiva em muitos sistemas de classificação ototóxica . Um PTA pode ser todos os testes que pacientes submetidos a quimioterapia podem tolerar, e isso pode ser especialmente verdadeiro para a população pediátrica . Em algumas crianças mais jovens, as emissões otoacústicas podem apresentar uma oportunidade de avaliar a saúde coclear de uma maneira específica de ouvido e frequência . As avaliações audiológicas da ototoxicidade podem diferir das avaliações auditivas padrão na prioridade das frequências dos testes e da sequência dos testes . A audiometria de alta frequência (HFA) é uma ferramenta mais sensível na identificação precoce de alterações ototóxicas do que o PTA padrão . No entanto, o HFA requer instrumentação específica e tempo de teste adicional, e, na prática, uma alteração na audição superior a 8 kHz geralmente não tem impacto na continuação do regime de tratamento. Estudos revelaram a capacidade de detectar os primeiros danos cocleares induzidos pelo fármaco através de uma gama limitada de frequência de testes comportamentais, chamada de gama sensível de ototoxicidade (SRO) . O SRO é um procedimento de triagem de tom puro no qual uma faixa individualizada de uma oitava de frequências no limite de alta frequência da audição é monitorada. O SRO é definido como a frequência mais alta com um limiar ≤ 100 dB seguido de seis frequências consecutivas mais baixas em passos de 1/6 oitava; assim, é único para a configuração audiométrica de cada indivíduo. O teste destas sete frequências identifica aproximadamente 90% dos turnos auditivos ototóxicos iniciais . O procedimento SRO é uma técnica sensível e eficiente em termos de tempo. Identificar o SRO é relativamente rápido, mantendo a sensibilidade em comparação com PTA e HFA, e pode ser avaliado usando um audiômetro de alta frequência estendido .
clinicamente, a ototoxicidade é diagnosticada comparando o estado funcional antes e depois da administração de fármacos ototóxicos; assim, a avaliação inicial é essencial. Isso previne o diagnóstico impreciso de perda auditiva ototóxica iatrogênica realmente causada por deficiência auditiva anterior à quimioterapia, como a presbiacusia ou perda auditiva induzida pelo ruído. Isto é particularmente importante na população adulta, pois essas condições compartilham resultados audiométricos semelhantes aos causados por medicamentos ototóxicos. A obtenção de avaliações auditivas pré e pós – tratamento também suportam pesquisas básicas e clínicas sobre medicamentos ou intervenções que podem neutralizar a ototoxicidade sem interferir com a eficácia das capacidades anti-neoplásicas da quimioterapia. O estado auditivo pré-existente em combinação com a dose cumulativa de cisplatina pode ser útil na previsão do grau de perda auditiva ototóxica . Uma ferramenta para ajudar previsões relativamente precisas sobre a potencial redução da audição antes do tratamento de quimioterapia seria valiosa para aconselhamento pré-tratamento e planejamento de tratamento oncológico.
a perda auditiva induzida pelo fármaco é geralmente irreversível e ocorre de forma cumulativa e relacionada com a dose . Consequentemente, um programa de monitoramento regular é crucial para a detecção precoce da ototoxicidade, que fornece informações úteis para minimizar a perda auditiva irreversível, bem como intervenções oportunas. A diminuição da audição após a administração de compostos à base de platina pode também ser progressiva durante anos após a descontinuação da medicação , o que significa que a perda auditiva pode não só ser evidente em doentes que sofreram ototoxicidade durante o tratamento. Além disso, evidências recentes mostram que a platina é mantida indefinidamente em doentes tratados com cisplatina . Assim, a vigilância a longo prazo é necessária devido ao potencial de perda auditiva progressiva ou retardada. American Speech-Language-Hearing Association (ASHA) recomenda avaliações a serem feitas em 1 e 3 meses após a descontinuação da terapia ototóxica . Orientações recentes baseadas em evidências sobre a monitorização da ototoxicidade em adolescentes e jovens adultos propuseram uma audiometria anual em curso de 5 anos .
o uso de diferentes critérios e sistemas de classificação para ototoxicidade fez a análise de dados publicados desafiando a interpretação e contribuiu em parte para a variabilidade na notificação da prevalência de perda auditiva induzida pelo fármaco em toda a literatura . Por conseguinte, a uniformidade dos sistemas de classificação é essencial para comparar os resultados tanto na prática clínica como nos ensaios clínicos. Um artigo de revisão recente resumiu numerosos sistemas de classificação desenvolvidos e utilizados para classificar a cochleotoxicidade usando diferentes critérios audiométricos . Por exemplo, os critérios de terminologia comuns para eventos adversos (CTCAE) são amplamente aceites entre a comunidade de investigação em oncologia como a escala de classificação padrão para eventos adversos em ensaios clínicos. Os resultados audiométricos são graduados (1-4) de acordo com a mudança do limiar, o número de frequências afetadas e a indicação para intervenção. No entanto, a CTCAE versão 4 (2010) e 5 (2017) não encapsulam totalmente a diferença funcional nas dificuldades experimentadas entre uma mudança de limiar a partir de diferentes linhas de base .
toda a informação disponível enfatiza a importância de uma medição auditiva coerente e adequada antes, durante e após a quimioterapia para determinar a incidência e prevalência de insuficiência auditiva associada à quimioterapia à base de platina. No entanto, tais programas de monitorização não são implementados rotineiramente apesar da existência de orientações clínicas e recomendações para a vigilância da ototoxicidade .As medidas limiar de audição são insuficientes: são necessárias medidas de discriminação
uma queixa expressa por pessoas com deficiência auditiva é de dificuldades auditivas em ambientes ruidosos , embora, por vezes, a perda auditiva não seja detectada com testes auditivos de rotina . PTA, limiar de detecção de tons de frequência variável em estado de silêncio, é um mau indicador de reconhecimento da fala na capacidade de ruído, pelo que pode não reflectir o estado auditivo dinâmico do mundo real nem prever o handicap produzido pela perda auditiva .
as habilidades de discriminação da fala podem ser afetadas, bem como a detecção de limiares auditivos após receber quimioterapia à base de platina . A audição em testes de ruído não é comumente utilizada em programas de monitoramento de ototoxicidade , por isso os desafios na discriminação auditiva e inteligibilidade da fala não são avaliados rotineiramente. Propomos que a avaliação da percepção auditiva na presença de ruído, além da audição em condições calmas, adicione informações valiosas na avaliação auditiva abrangente e ajude no plano de reabilitação auditiva e, portanto, deve ser implementado na prática clínica. Exemplos de testes clinicamente viáveis de fala-em-ruído que são rápidos a administrar são o teste de Palavras-em-Ruído (WIN) e teste rápido de fala-em-Ruído (QuickSIN) .O zumbido é uma percepção subjetiva do som, por exemplo, assobiando, assobiando ou zumbindo, sem fonte externa , e que pode levar a impactos negativos significativos no estado psicológico e na qualidade de vida . O zumbido é mais prevalente em pacientes com perda auditiva em comparação com as populações auditivas normais . No que diz respeito à ototoxicidade, numa série de doentes adultos tratados com cisplatina, 59% apresentaram zumbido, enquanto 18% apresentaram perda auditiva apenas e 23% apresentaram ambos os sintomas . Frisina et al. relatou aproximadamente 40% dos sobreviventes de câncer testicular que receberam cisplatina queixaram-se de zumbido que foi significativamente correlacionado com a redução da audição. Por outro lado, Arora et al. revelou que 6 em 57 (10, 5%) pacientes tiveram zumbido independentemente da dose de cisplatina e nenhum deles se queixou de perda auditiva subjetiva. Um estudo recente avaliou a ototoxicidade a longo prazo em doentes pediátricos que receberam quimioterapia e/ou radioterapia à base de platina, relatou que 66, 7% dos doentes relataram zumbido, embora possam ter audição normal detectada por audiometria padrão . A prevalência de zumbido associado à ototoxicidade induzida pela platina não é clara na literatura por causa da escassa pesquisa nesta área, mas é provável que seja sub-relatada e subestimada .
os sintomas Vestibulares
os efeitos Vestibulares associados à quimioterapia à base de platina são menos frequentemente descritos na literatura do que os sintomas auditivos, mas podem ser debilitantes . Disfunção Vestibular pode desencadear uma deterioração da qualidade de vida, incluindo a deficiência física que interfere com a condução, andar de bicicleta, e outras atividades envolvendo bom equilíbrio, bem como sintomas psicológicos . Mais de 50% dos indivíduos com tonturas relatam redução da eficiência no trabalho, 27% mudaram de emprego, 21% desistiram do trabalho, e os pacientes relatam outros impactos consideráveis na vida pessoal e social .Os medicamentos ototóxicos são geralmente administrados sistemicamente e, portanto, afectam ambas as orelhas simultaneamente. Perda vestibular gradual simétrica Bilateral geralmente resulta em desequilíbrio insidioso, desequilíbrio postural ou oscilopsia . Uma perda vestibular compensada pode não ser reconhecida até que o paciente perca outras pistas da visão e dos insumos somatossensoriais, como quando se caminha no escuro ou quando se desenvolve neuropatia periférica concomitante . Além disso, existem múltiplos fatores, como o descondicionamento geral de pacientes com câncer que podem tornar a identificação clínica da vestibulotoxicidade mais complicada. É pouco provável que a maioria dos doentes apresente sintomas intensos de desequilíbrio.; assim, sintomas sutis ou suspeitos de imparidade vestibular devem ser registrados e/ou submetidos a outras investigações, por exemplo, vertigens, tontura, visão dupla, ataxia e atordoamento . A vestibulotoxicidade associada à quimioterapia à base de platina parece estar subinvestigada e subestimada . Os médicos devem estar atentos aos sintomas de disfunção vestibular nesta população de doentes.Embora os testes possam detectar perdas auditivas numa fase inicial, o impacto nas actividades diárias e na qualidade de vida, tal como avaliado pelo auto-relatório, também é importante. Uma limitação comum dos sistemas disponíveis de classificação de cochleotoxicidade é a falta de indicação de mudança clínica significativa de audição ligada à função de comunicação reduzida e qualidade de vida . Características audiológicas semelhantes em indivíduos diferentes podem demonstrar diferentes graus de dificuldades de comunicação . As Auto-notificações de dificuldade auditiva geralmente têm uma prevalência maior do que as medidas de teste em estudos de população , e os pacientes podem ter uma deficiência auditiva e deficiência substancialmente maior do que seria esperado dos resultados do audiograma .As medidas de auto-comunicação de dificuldade de comunicação devem complementar os exames audiométricos no protocolo de monitorização para orientar os planos de tratamento e a reabilitação auditiva, bem como para obter uma melhor compreensão da incidência e do peso da ototoxicidade. Um exemplo de ferramentas relatadas pelo paciente é a escala de neurotoxicidade induzida pela quimioterapia (SCIN) . Os pacientes respondem em quatro categorias: “não de todo”, “um pouco”, “um pouco”, e “muito” para as perguntas: “você sofreu de redução da audição? e sofreste de zumbidos nos ouvidos?’. O impacto do zumbido e da tontura na qualidade de vida pode ser avaliado utilizando o inventário de deficiência de zumbido (THI) , e o inventário de deficiência de tontura (DHI) , respectivamente. A utilização de questionários na população pediátrica não é actualmente apoiada por instrumentos validados.
