OROS metilfenidato (Concerta) para o tratamento de crianças e adultos com TDAH

as formulações de metilfenidato disponíveis no Canadá são comprimidos de acção curta ou de “libertação imediata”: Ritalina e os genéricos: PMS-metilfenidato e Apo-metilfenidato; comprimidos de libertação prolongada: Ritalina SR; cápsulas de libertação controlada: Bifentina. As preparações de anfetaminas disponíveis no Canadá são comprimidos de acção curta ou de “libertação imediata”: dexedrina; spansules de libertação prolongada: dexedrina Spansule; e cápsulas de dextroanfetamina de libertação prolongada: Adderall XR. Strattera (atomoxetina) é um fármaco de acção prolongada, não estimulante.

a vantagem terapêutica será avaliada de acordo com a seguinte hierarquia de resultados na saúde-mortalidade por todas as causas; acontecimentos adversos graves (EAS); resultados no desenvolvimento a longo prazo (por exemplo, resultados académicos); retiradas devidas a acontecimentos adversos (EAS); resultados de desempenho comportamental e académico ou profissional a curto prazo, utilizando critérios publicados e validados; qualidade de vida (QoL), medida por índices validados; acontecimentos adversos (incluindo supressão do apetite, perda de peso, insónia, sintomas neuropsiquiátricos).

estratégia de Pesquisa, e dados: Medline (de 1966-24 de outubro de 2008), EMBASE (1988-outubro 24, 2008), A base de Dados Cochrane de Revisões Sistemáticas e Cochrane Central de Registro de Estudos Clínicos (até 24 de outubro de 2008) foram pesquisados para identificar ensaios relevantes.

os resultados

11 RCTs duplamente cegos cumpriram os critérios de inclusão dos quais 8 RCTs foram em crianças e adolescentes e 3 em adultos.

Visão geral da RCTs em crianças (6-12 anos)

Visão geral da RCTs em crianças e adolescentes (6 a 16 anos)

Visão geral do RCT em adolescentes (13-18 anos)

Visão geral da RCTs em adultos (de 18 a 65 anos)

Crianças (6-12 anos)

Cinco DB RCTs foram identificados. Três ensaios compararam OROS MPH a um IR MPH um comparador activo disponível no Canadá. Dois RCTs compararam OROS MPH com Metadate CD e mph patch que não estão disponíveis no Canadá.

os três RCTs incluídos para avaliação crítica incluíram respostas conhecidas ao MPH (N = 446) e compararam os OROS MPH 18 a 54 mg uma vez por dia com IR MPH tid ou placebo durante 1 a 4 semanas (Wolraich 2001, Pelham 2001 e Swanson 2003). Em resumo, OROS MPH não forneceu qualquer vantagem terapêutica ou desvantagem significativa em relação ao IR MPH.

crianças e adolescentes (6-16 anos)

foram identificados dois DB RCTs dos quais um ensaio Stein 2003 não incluiu um braço de tratamento activo.

Newcorn 2008 randomized 516 participants who were stimulant naïve or stimulant responsive and compared OROS MPH to atomoxetina for a 6 week period. O estudo foi impulsionado (90%) a declarar margem de não inferioridade até 15% nas taxas de resposta ao RS ADH entre os grupos de tratamento OROS MPH e ATX. O resultado primário “resposta” foi definido como uma diminuição do valor basal de 40% ou mais na pontuação total da escala de classificação ADHD na semana 6. A OROS-MPH demonstrou uma melhoria significativa na taxa de resposta em comparação com a atomoxetina (56% vs. 45%, p = 0, 02, ARR =11%, NNT = 9). Existe um viés a favor do MPH porque este ensaio excluiu indivíduos com risco aumentado de resposta deficiente ou tolerabilidade com metilfenidato. Foram relatadas melhorias estatisticamente significativas na pontuação ADHD-RS-IV média por 2.5 pontos , pontuação CPRS-R por 2.4 pontos , pontuação CGI-S por 0.3 pontos e pontuação QOL usando o questionário de Saúde Infantil por 2, 4 (o intervalo de pontuação CHQ é de 0 a 100 em 11 domínios de saúde) pontos em comparação com a atomoxetina. Desconhece-se o significado clínico destas alterações estatisticamente significativas. A incidência de qualquer notificação de insónia foi significativamente aumentada no grupo aros MPH comparativamente com a atomoxetina (ARI=6%, NNH=17), e a sonolência foi significativamente reduzida (ARR=4%, NNT=25).

Adolescentes (13-18 anos)

não foi identificado nenhum RCT comparador activo. Um grupo paralelo de DB RCT (Wilens 2006) aleatorizou 220 doentes com resposta MPH até 2 semanas de tratamento com OROS MPH vs. placebo após uma fase de titulação de dose aberta de 4 semanas.

adultos (18 a 65 anos)

não foi identificado nenhum DB RCT comparando OROS MPH vs. outras formulações de MPH ou outros comparadores activos em doentes adultos com ADH. 3 DB RCTs em 593 doentes adultos com ADHD diagnosticados com critérios DSM-IV compararam OROS MPH com placebo durante um período de 4 a 6 semanas. Os três ensaios relataram melhorias estatisticamente significativas nas pontuações de ADHD em comparação com o placebo, cujo significado clínico não é conhecido. Houve um aumento significativo em vários acontecimentos adversos versus placebo. As retiradas devidas a acontecimentos adversos foram notificadas em 2 dos 3 ensaios e aumentaram significativamente em OROS MPH 18 para 72 mg versus placebo

questões críticas de avaliação de ensaios com comparador activo

em crianças com idades entre os 6-16 anos comparando OROS mph vs. O IR MPH tinha um pequeno tamanho de amostra, tinha uma curta duração (1 a 4 semanas) e incluía respondedores ao MPH. Além disso, o elevado desgaste no ensaio de 4 semanas de duração limita a interpretação da eficácia e dos efeitos adversos. No único outro ensaio activo de comparação em crianças e adolescentes que comparou OROS MPH com atomoxetina, o aumento significativo da taxa de resposta na pontuação total de ADHD-R pode ser devido a viés a favor do MPH introduzido, excluindo indivíduos com risco aumentado de má resposta ou tolerabilidade ao metilfenidato. O significado clínico da estatisticamente significativa alteração média em TDAH-RS-IV 2,5 pontos, em CPRS-R índice de 2.4 pontos e na CGI-S, índice de 0,3 pontos não é conhecido. 16% a 23% dos doentes retiraram-se da primeira fase do estudo.

em todos os RCTs que cumprem os critérios de inclusão, uma vez que a concha exterior do concerto não se dissolve à medida que se move através do tracto GI e é excretada nas fezes, isto pode afectar a validade do cegamento para o doente e, possivelmente, para o clínico.Existe alguma nova evidência que avalie a eficácia a longo prazo e a segurança do concerto?”

dois estudos abertos de longa duração em crianças e adolescentes entre os 6-16 anos de idade mostraram um aumento da incidência de alguns acontecimentos adversos com OROS MPH. Apenas 53% dos doentes (n=56) completaram o estudo de 12 meses (Hoare 2005). No estudo de 24 meses (Wilens 2005), 69% (n=282) dos doentes notificaram acontecimentos adversos possivelmente ou provavelmente relacionados com o OROS MPH, o mais frequente dos quais foi cefaleias em 30% dos doentes (n=123). Os tiques foram a principal causa de interrupção precoce do estudo e foram notificados em 10% dos doentes. (n = 40).

um estudo observacional (Stein 2003) relatou cefaleias (11%), insónia (6, 6%) e nervosismo (5, 1%) como acontecimentos adversos emergentes em adultos com ADHD tratados com metilfenidato. Apenas 60% dos adultos foram seguidos até 9 meses.

Uma pequena revisão retrospectiva de 11 de adultos com narcolepsia, que estava tomando altas doses de metilfenidato (> 100 mg / dia) por 5 anos ou mais relataram sintomas psicóticos (1 sujeito), alucinações e persecutória ilusão (1 sujeito) e hypnogogic alucinações (1 sujeito). Seis dos indivíduos cumpriram os critérios DSM-III-R para a distimia ou depressão grave. A contribuição das co-morbilidades para os eventos relatados não foi clara na revisão de Godfrey.

uma revisão sistemática (Godfrey 2008) documentou a escassez de informação publicada sobre a segurança a longo prazo do uso de metifenidato em adultos com ADHD foi revista, criticada e resumida. O estudo incluiu notificações sobre 881 adultos em 26 ensaios controlados com placebo. Embora não tenham sido notificados efeitos adversos graves (potencialmente fatais ou irreversíveis), os ensaios incluídos têm limitações óbvias e não foram avaliados quanto ao risco de viés. A maior limitação para avaliar a segurança foi a duração dos estudos incluídos. Dezassete dos ensaios clínicos tinham entre 3 e 6 semanas, sendo a mais longa 12 semanas. Godfrey concluiu que pouca informação sobre segurança a longo prazo foi identificada, mas que o número de acontecimentos adversos graves notificados às autoridades reguladoras tem sido baixo.

” there any data evaluating the abuse potential and / or distribution of Concerta compared to other formulations of methylphenidate?”

a dependência farmacológica de uma droga desenvolve-se como resultado de uma exposição relativamente contínua. Assim, embora uma formulação de longa duração possa potencialmente ser menos susceptível de induzir euforia dependente da concentração ou dependente da velocidade de concentração, não se deve esperar que produza menos dependência do que a sua homóloga de acção mais Curta.

formulação OROS de metilfenidato não pode ser esperado para eliminar a capacidade dos receptores de prescrição para abusar da droga para fins não médicos. A verdadeira prevalência de abuso e/ou dependência em comparação com o metilfenidato de IR não pode ser determinada a partir de ensaios clínicos controlados, nem a partir das propriedades farmacocinéticas das duas formulações quando utilizadas como previsto sob receita médica.

Há, possivelmente, menos droga, o desvio e o abuso quando comparado a curta ação MPH ou dextroanfetamina (administrado duas vezes ou três vezes ao dia), pois a casca exterior de Concerta é impenetrável para a mastigação e até mesmo se alguém fosse abrir a formulação, o conteúdo interno é um colar, como substância de forma menos adequada para intra-nasal de administração.

conclusões

crianças e adolescentes

2. não existem DB RCTs que comparem OROS MPH com outros psicoestimulantes de longa duração disponíveis no Canadá (por exemplo, Ritalin SR, Adderall XR).
3. três DB RCTs de 7 a 28 dias, em crianças com 6-12 anos de resposta conhecida à MPH descobriram que a OROS MPH tinha eficácia e danos semelhantes em comparação com a IR MPH. No entanto, nem as conclusões de benefícios ou danos são consideradas válidas devido à notificação incompleta dos participantes no ensaio de todos os grupos de tratamento, particularmente do placebo.
4. não existem ensaios clínicos controlados, duplamente cegos, aleatorizados, em adolescentes.
5. Um DBRCT incluído 516 crianças e adolescentes que foram estimulante ingênuo ou estimulantes, ágil e em comparação OROS MPH (de 18 a 54 mg), para atomoxetine (0,8 a 1,8 mg/kg/dia) ou placebo. O resultado primário “resposta” foi definido como uma diminuição do valor basal de 40% ou mais na pontuação total da escala de classificação ADHD na semana 6. A OROS-MPH demonstrou uma melhoria significativa na taxa de resposta em comparação com a atomoxetina (56% vs. 45%, p = 0, 02, ARR =11%, NNT = 9). Existe um viés a favor do MPH porque este ensaio excluiu indivíduos com risco aumentado de resposta deficiente ou tolerabilidade com metilfenidato. Este ensaio também relatou melhoria estatisticamente significativa nas pontuações médias de várias pontuações de ADHD em comparação com a atomoxetina o significado clínico destas alterações não é conhecido. A incidência de qualquer notificação de insónia foi significativamente aumentada no grupo aros MPH comparativamente com a atomoxetina (ARI=6%, NNH=17), e a sonolência foi significativamente reduzida (ARR=4%, NNT=25).

adultos

ensaios clínicos randomizados em dupla ocultação não comparam OROS MPH a IR MPH ou a outros psicoestimulantes de longa duração de Acção disponíveis no Canadá (P.ex. Ritalin SR, Adderall XR).

globalmente

1. estes estudos são inadequados para avaliar o impacto da terapêutica no desenvolvimento da infância, capacidade funcional dos adultos ou acontecimentos adversos graves.
2. Uma revisão sistemática (Godfrey 2008), documentado a escassez de informações publicadas sobre a segurança a longo prazo sobre a segurança do uso de metilfenidato em adultos e concluiu que a pouca informação sobre a segurança a longo prazo tem sido identificado, mas que o número de eventos adversos graves relatados às autoridades reguladoras tem sido baixa.
3. formulação OROS de metilfenidato não pode ser esperado para eliminar a capacidade dos receptores de prescrição para abusar da droga para fins não médicos. A verdadeira prevalência de abuso e/ou dependência em comparação com o metilfenidato de IR não pode ser determinada a partir de ensaios clínicos controlados ou das propriedades farmacocinéticas das duas formulações, quando utilizadas como previsto sob receita médica. Existe possivelmente menos desvio e abuso de drogas quando comparado com MPH de curta duração ou dextroanfetamina, uma vez que a concha exterior do concerto é impenetrável para mastigar e mesmo se alguém fosse para quebrar a formulação, o conteúdo interno é uma substância semelhante a pasta tão menos adequada para a administração intra-nasal.Os estudos de maior duração são necessários para obter uma melhor apreciação da eficácia e da segurança e para avaliar o impacto da vantagem de conveniência de um único esquema de administração diária.

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