Pertuzumab, trastuzumab, e docetaxel para HER2-positivo câncer de mama metastático (CLEÓPATRA): fim-de-resultados do estudo a partir de um duplo-cegos, randomizados, controlados por placebo, de fase 3 do estudo

plano de Fundo: Cleópatra foi um estudo de Fase 3 que comparou a eficácia e segurança de pertuzumab, trastuzumab e docetaxel com placebo, trastuzumab e docetaxel em doentes com carcinoma da mama metastático HER2 positivo. Na análise primária e nos relatórios subsequentes, a sobrevivência livre de progressão e a sobrevivência global foram significativamente melhoradas no grupo de pertuzumab comparativamente ao grupo placebo. Aqui, reportamos a análise final do estudo de Cleópatra. Métodos

: este foi um ensaio de Fase 3, em dupla ocultação, randomizado, controlado com placebo, realizado em 204 centros em 25 países. Os doentes elegíveis tinham 18 anos ou mais, tinham cancro da mama metastático, HER2-positivo, não tinham recebido quimioterapia prévia ou tratamento biológico para a sua doença metastática, e tinham um nível de desempenho do grupo de Oncologia Cooperativa Oriental de 0 ou 1. Todos os medicamentos do estudo foram administrados por via intravenosa, de 3 em 3 semanas. Os doentes receberam uma dose de carga de 840 mg E 420 mg a partir daí; mais trastuzumab na dose de carga de 8 mg/kg e 6 mg/kg a partir daí; e docetaxel na dose de carga de 75 mg/m2, aumentando para 100 mg/m2 se tolerado. Foram administrados Pertuzumab ou placebo e trastuzumab até à progressão da doença; o docetaxel foi administrado durante seis ciclos, ou mais, segundo o critério do investigador. A aleatorização (1: 1) foi feita através do uso de um sistema interativo de resposta vocal e foi estratificada por região geográfica (Ásia, Europa, América do Norte ou América do Sul) e tratamento anterior (quimioterapia adjuvante anterior ou neoadjuvante vs nenhuma). O objectivo primário foi a sobrevivência sem progressão, avaliada pela facilidade de revisão independente, que foi notificada anteriormente. Uma vez que a análise confirmatória da sobrevivência global também ocorreu antes desta análise pré-especificada do fim do estudo, as análises aqui apresentadas são descritivas. As análises de sobrevivência global basearam-se na população com intenção de tratar com os doentes cruzados analisados no grupo placebo; as análises não foram ajustadas para o cruzamento com o grupo pertuzumab e são provavelmente conservadoras. As análises de segurança foram baseadas no tratamento recebido; os doentes cruzados foram contados no grupo placebo até ao dia anterior à primeira dose de pertuzumab. Este ensaio está registado com clínicos.gov, número NCT00567190. Resultados :entre 12 de Fevereiro de 2008 e 7 de julho de 2010, 1196 doentes foram avaliados quanto à elegibilidade, dos quais 808 foram incluídos e distribuídos aleatoriamente. 402 doentes receberam docetaxel mais trastuzumab mais pertuzumab e 406 doentes receberam docetaxel mais trastuzumab mais placebo. O corte clínico para esta análise foi de 23 de Novembro de 2018. Entre julho de 2012 e o corte clínico, 50 doentes passaram do placebo para o grupo pertuzumab. A mediana do seguimento foi de 99 * 9 meses no grupo de pertuzumab (IQR 92·9-106·4) e 98·7 meses (90·9-105·7) no grupo placebo. A mediana de sobrevida global foi de 57·1 meses (95% CI 50-72) no pertuzumab grupo e 40·8 meses (36-48) no grupo placebo (hazard ratio 0·69, 95% CI 0·58-0·82); 8-ano marco geral, as taxas de sobrevivência foram de 37% (95% CI 31-42) no pertuzumab grupo e 23% (19-28) no grupo placebo. O acontecimento adverso de grau 3-4 mais frequente foi a neutropenia (200 de 408 doentes no grupo pertuzumab, 183 de 396 doentes no grupo placebo). Cinco (1%) dos 408 doentes no grupo pertuzumab e seis (2%) dos 396 doentes no grupo placebo tiveram mortes relacionadas com o tratamento. Desde a análise anterior, ocorreu um novo acontecimento adverso grave sugestivo de insuficiência cardíaca congestiva (grupo pertuzumab) e uma nova disfunção sistólica ventricular esquerda sintomática (pós-crossover). Interpretação

: a nossa análise mostra que as melhorias observadas anteriormente na sobrevivência global com pertuzumab, trastuzumab e docetaxel versus placebo, trastuzumab e docetaxel foram mantidas após uma mediana de mais de 8 anos de seguimento. Os perfis de segurança a longo prazo e de segurança cardíaca do pertuzumab, trastuzumab e docetaxel foram mantidos na população global de segurança e nos doentes cruzados. A terapêutica orientada para o HER2 alterou a história natural do cancro da mama metastático HER2 positivo, com o duplo bloqueio do pertuzumab e trastuzumab, com o docetaxel, demonstrando uma taxa de sobrevivência global de 37% de referência de 8 anos.

financiamento: F Hoffmann – La Roche e Genentech.