Mercury Detoxification and Natural Product Synthesis: the Work of Christopher T. Walsh | Jiotower
Christopher Thomas Walsh nasceu em 1944 em Boston, Massachusetts. Ele estudou na Universidade de Harvard, onde fez pesquisas de graduação com E. O. Wilson, publicando um primeiro artigo sobre a composição da substância fire ant trail in Nature (1). Ele ganhou seu Bacharelato em biologia em 1965. Walsh então foi para a Universidade Rockefeller para trabalhar com Leonard B. Spector, publicando seis primeiros trabalhos de autor e ganhando um Ph. D. in 1970 with a dissertation titled ” The Mechanism of Action of the Citrate Clivage Enzyme.”
Christopher T. Walsh
Walsh fez 2 anos de pós-doutorado comunhão com Robert H. Abeles na Universidade de Brandeis antes de entrar para a faculdade de o Instituto de Tecnologia de Massachusetts (MIT), em 1972, como assistente do professor. Ele eventualmente se tornou o professor Karl Taylor Compton e presidente do Departamento de química lá.A pesquisa inicial de Walsh no MIT centrou-se em estudos de uma classe de inibidores enzimáticos chamados “substratos suicidas”, compostos que não eram tóxicos para as células, mas que se assemelhavam a metabolitos normais tão De Perto que eles passaram por transformação metabólica para formar produtos que eram inibitórios. Walsh também começou a explorar novas transformações químicas em biologia, o que levou à sua elucidação do processo pelo qual bactérias desintoxicar contendo mercúrio moléculas no ambiente, com a clivagem de carbono, mercúrio-obrigações e, em seguida, reduzindo o mercuric sal de mercúrio elementar. Uma enzima central a este processo é uma flavoproteína chamada redutase mercúrica. A enzima catalisa a redução de dois elétrons de iões mercúricos para mercúrio elementar usando NADPH como um doador de elétrons. O mercúrio elementar é volátil e, portanto, não benzimaticamente removido do ambiente.
In the first Journal of Biological Chemistry (JBC) Classic reprinted here, Walsh and Barbara Fox describe the purification of mercuric reductase from Pseudomonas aeruginosa. Para sua surpresa, eles descobriram que a enzima tinha um alto grau de semelhança com a lipoamida desidrogenase e glutationa redutase, flavoenzimas que catalisam a transferência de elétrons entre nucleótidos piridina e dissulfetos. This paper initiated a series of studies investigating how the inorganic Hg2+ substrate is bound to two pairs of thiols, one in the active site and one as an exit site, and how electrons flow from NADPH through the FAD to the bound Hg2+.Em 1987, Walsh mudou-se para Harvard Medical School para aprender mais biologia e medicina e se tornar presidente do Departamento de química biológica e farmacologia molecular. Ele continuou a estudar biocatalisadores e começou a explorar antibióticos e agentes antitumores também. Uma de suas primeiras principais descobertas em Harvard explicou o mecanismo pelo qual a resistência se desenvolve ao antibiótico vancomicina (2), trabalho que forneceu a Fundação para criar novos antibióticos.Walsh também é amplamente reconhecido por estimular um renascimento na biossíntese do produto natural. Isso começou com a sua investigação do holo-acyl proteína transportadora sintase (ACP), um phosphopantetheinyltransferase (PPTase) que transfere a 4′-phosphopantetheine (4′-PP) metade da coenzima A para Ser-36 de acyl proteína transportadora (ACP) em E. coli. Walsh e Ralph H. Lambalot purificada países ACP para perto de homogeneidade, explorando o fato de que a ACP pode ser enxaguado e reconstituído após a eluição de uma apo-ACP afinidade de coluna em condições de desnaturação. Como relatado no segundo clássico da JBC reimpresso aqui, Walsh e Lambalot usaram sequenciamento N-terminal de ACPS para determinar que dpj, um gene essencial de função anteriormente desconhecida, era o gene estrutural para ACPS. Estes estudos levaram à identificação de outros genes e enzimas PPTase envolvidos na conversão de formas apo de proteínas portadoras de acilo e peptidilo em poliketida e peptídeo nonribosómica sintetases/sintetases. Isto, por sua vez, permitiu a ativação pós-translacional destas enzimas multimodulares quando heterologicamente expressas em E. coli, que começou Walsh em um 10 anos, 200-papel foco na caracterização dos muitos passos enzimáticos na biossíntese de linha de montagem de produtos naturais.Atualmente, Walsh é o Professor Hamilton Kuhn de Química Biológica e Farmacologia Molecular na Harvard Medical School. Ele também foi presidente do Dana Farber Cancer Institute de 1992 a 1995. Walsh recebeu muitas honras e prêmios por suas contribuições para a ciência. Estes incluem o Prêmio Eli Lilly em Bioquímica (1979), a American Chemical Society (ACS) Arthur C. Cope Scholar Award in Organic Chemistry (1998), the ACS Repligen Award for Chemistry of Life Processes (1999), the ACS Alfred Bader Award for Bioorganic Chemistry (2003), the American Society for Microbiology Promega Biotechnology Research Award (2004), the American Society for Biochemistry and Molecular Biology Fritz Lipmann Award (2005), the ACS Murray Goodman Award (2007), and the Stanford University School of Medicine Pauling Medal and Lecture (2010). Walsh também foi eleito para a American Academy of Arts and Sciences (1988), a National Academy of Sciences (1989) e a American Philosophical Society (2003). Ele serviu no Conselho editorial da JBC de 1978 a 1980.
