Mimetismo Molecular e Eliminação Clonal: um novo aspecto | Jiotower
eliminação CLONAL
o sucesso da imunidade adaptativa assenta no pressuposto de que a gama total de receptores na população de linfócitos, tanto as células T como as células B, é suficientemente grande para reconhecer qualquer potencial patogénico. O antigénio selecciona, liga-se e activa o linfócito apropriado, fazendo com que este se replice serialmente e produza um clone de linfócitos com o mesmo receptor específico do antigénio. A teoria de seleção clonal de Burnet previu que a exposição prematura ao seu antígeno cognato levaria à morte do linfócito ao invés da proliferação (Burnet, 1959). Por exemplo, se um encontro com o antígeno cognato ocorre durante a geração do linfócito em um momento precoce quando a especificidade do antígeno é conferida pela primeira vez, a morte celular e subsequente deleção clonal resultará. Este processo de seleção negativa foi proposto por Burnet como o mecanismo para a eliminação de clones linfocitários auto-direcionados durante o desenvolvimento da resposta imune adaptativa.
a eliminação Clonal pode ocorrer centralmente durante a diferenciação inicial de células T específicas do antigénio ou células B ou mesmo mais tarde em locais periféricos. No caso das células T, o site de diferenciação de células T é o timo (Sprent e Webb, 1995). Durante o processo de “educação tímica”, as células T com seus receptores específicos a antígenos encontram células correspondentes apresentando antígenos na medula tímica. Quando a célula medular tímica apresenta um epítopo particular do antigénio, as células T que respondem sofrem morte celular apoptótica. Em princípio, a progressão destas células estará, portanto, completamente ausente. O hospedeiro, incapaz de responder, será considerado tolerante ao antigénio específico (Hamilton et al, 2014).
Se observa de perto a literatura acumulada sobre a ocorrência natural de célula T de tolerância em cerca de sessenta anos, desde a formulação da teoria de seleção clonal, pode-se ver que a central clonal de exclusão representa um espectro na sua eficácia (Kappler et al, 1988; MacDonald et al, 1988; Streilein, 1982; Wirnsberger et al, 2011). Em alguns casos, o processo de eliminação parece estar completo (Dighiero e Rose, 1999). Exemplos são mais bem vistos em antigénios celulares e tecidos principais, frequentemente carboidratos complexados e expressos na superfície celular. Os principais antigénios do grupo sanguíneo, ABO, e o antigénio Forssman, são exemplos principais de antigénios capazes de induzir a eliminação clonal completa e específica. Assim, um grupo sanguíneo A individual é completamente incapaz de produzir anti-A, embora um grupo sanguíneo B individual produz uma resposta vigorosa a este antígeno intimamente relacionado. Em exemplos de eliminação clonal completa, é geralmente previsível que o indivíduo tolerante irá produzir os anticorpos específicos para o aloantígeno ausente. Assim, os indivíduos do grupo sanguíneo A produzem espontaneamente um anti-B. similarmente, os animais Forssman negativos elaboram anticorpos naturais Forssman.
a exposição pré-natal ou neonatal a um antigénio não auto-auto-suficiente pode induzir uma forma de tolerância adquirida que pode durar a vida inteira. Em um breve relatório, Owen (1945) mostrou que gêmeos bovinos geneticamente diferentes compartilhando anastomoses vasculares fetais abrigarão os glóbulos vermelhos aloantigênicos dos gêmeos opostos. Na verdade, os estudos de Traub (1936) sobre as infecções do vírus da coriomeningite linfocítica de ratinhos evidenciaram a persistência do vírus introduzida durante a vida embrionária ou neonatal. Estes ratos “tolerantes” podem tornar-se portadores do vírus durante toda a vida, mesmo que possam produzir títulos elevados de anticorpos antivíricos e desenvolver glomerenefrite mediada por imunocomplexos (Oldstone & Dixon, 1967). Em experimentos por Jameson & Ahmed (1987), portador de ratos curado da infecção viral por adaptável a transferência de imunológico do doador de células T foram capazes de produzir sua própria população de células T citotóxicas. Estes resultados sugerem que a tolerância imunitária adquirida está relacionada principalmente com a purga de células T específicas do antigénio no timo e pode ser revertida por reconstituição com células T derivadas da medula óssea recentemente cunhadas. A eliminação do vírus permitiu ao rato portador produzir células T citotóxicas.
na outra extremidade do espectro de deleção clonal são antigénios que não estão bem expressos no timo. Nestes casos, a autoimunidade pode ser induzida relativamente facilmente apresentando o antigénio cognato no contexto adequado. Instâncias clássicas são os antigénios do tecido de locais” imunologicamente privilegiados”, como na câmara anterior do olho, esperma nos testículos e, em certa medida, cérebro (Medawar, 1948). Nestes órgãos, os tecidos alogeneicos e até mesmo xenogeneicos são capazes de sobreviver, sugerindo alguma combinação de barreiras e tolerância local. Quando são apresentados noutros sítios, estes antigénios “sequestrados” induzem prontamente respostas auto-imunes (Streilein et al, 1997). Simplesmente amarrando o SAV deferens introduz o esperma no corpo e estimula os auto-anticorpos específicos do esperma (Samuel e Rose, 1980). O privilégio imunológico no olho pode ser superado aumentando a proporção de células T com um receptor específico para um antígeno específico da retina (Horai et al, 2013). Uma forma espontânea de doença autoimune pode desenvolver-se em ratos recém-infectados, um processo dependente da constituição genética do hospedeiro e da contribuição do microbioma hospedeiro (Pillai, 2013). Presumivelmente, a produção de respostas imunitárias inflamatórias dentro da lente ou de outros locais privilegiados seria em si prejudicial para as suas principais funções (Stein-Streilein e Caspi, 2014) e a evolução forneceu-lhes mecanismos especiais de tolerância.
a noção de que a expressão do antigénio no timo é fundamental na eliminação clonal central é reforçada por estudos recentes sobre genes de regulação imunitária (AIRE) (Venanzi et al, 2004; Laan e Peterson, 2013). Mutações ou diferenças alotípicas hereditárias nesta família de genes determinam a capacidade das células epiteliais medulares tímicas para adquirir e apresentar um antigénio limitado aos tecidos ou específico aos órgãos. Os principais antigénios que têm sido associados a mutações do gene AIRE estão representados no sistema endócrino. Assim, os seres humanos com certos alelos no gene AIRE muitas vezes sofrem de endocrinopatias múltiplas, uma predileção talvez relacionada com os pronunciados antigénios específicos de órgãos nestes órgãos altamente especializados. Embora a presença ou disfunção de genes do tipo AIRE em outros exemplos de doença autoimune ainda é desconhecida, a indução da doença autoimune é T comum com os antigénios específicos de órgãos limitados pelo tecido (Witebsky et al, 1957).
excluindo os exemplos polares, é provável que a maioria dos antigénios que entram no corpo sejam encontrados com alguma medida de supressão clonal parcial (Gallegos e Bevan, 2006). Este gradiente pode basear-se principalmente na afinidade entre o epítopo do antigénio e o receptor das células T, ou na afinidade do peptídeo com o principal elemento do complexo de histocompatibilidade (MHC) da célula apresentadora. Mesmo alterações sutis de epítopos de ocorrência natural por manipulação química às vezes evitam e aumentam a probabilidade de uma doença autoimune. A miosina cardíaca alterada pode ser utilizada como vacina para prevenir ou mesmo tratar miocardite autoimune experimental (Cihakova et al, 2008). Um produto derivado de halogéneo aumenta a antigenicidade da enzima hepática CYP2E1 e aumenta a produção de hepatite auto-imune em ratinhos (Njoku et al, 2005). Outro exemplo é visto na tiroglobulina onde o epítopo da tironina com um substituinte de iodo é um autoantigeno mais ativo do que o mesmo peptídeo sem iodo (Barin et al, 2005). Existem muitos outros exemplos em que mesmo pequenas alterações nos antigénios induzidas pela infecção, ou pela exposição a medicamentos ou produtos químicos ambientais, podem aumentar a afinidade dos peptídeos antigénicos e facilitar um processo de doença auto-imune (Rose e Caturegli, 1997).
a eliminação Clonal das células B também está incompleta. Além da seleção negativa durante a sua geração na medula óssea, a célula B pode passar por um processo de edição de receptores através do qual os linfócitos com receptores auto-reativos podem evitar a eliminação através de um arranjo secundário de receptores (Prak et al, 2011).
uma vez que a deleção clonal é geralmente imperfeita, linfócitos capazes de respostas auto-direcionadas auto-imunes são comuns (Ada e Rose, 1988; Enouz et al, 2012). Durante todo o tempo de vida, diversas células T e B estão sendo geradas na medula óssea e se desenvolvendo no timo ou algum órgão linfóide periférico. No caso das células B, seus produtos são comumente encontrados na forma de auto-anticorpos naturais, ou seja, auto-anticorpos induzidos sem um processo deliberado ou definido de imunização (Rose e Brinckerhoff, 1969). Grande parte do conteúdo total de imunoglobulina do soro humano é constituída por auto-anticorpos de ocorrência natural (Aveameas et al, 1983). Eles estão presentes em todos os indivíduos normais, embora muitas vezes um pouco difícil de demonstrar por causa de sua baixa afinidade e extensa reatividade cruzada. As células T Auto-reativas também são bem descritas na literatura, mas sua baixa afinidade de ligação apresenta problemas especiais. T cell “degeneracy” levanta a questão da definição e manutenção da especificidade da célula T (Van den Berg et al, 2001).Embora alguma forma de autoimunidade natural das células B E T seja universal, a doença autoimune, relativamente falante, não é um evento frequente. (Deve-se salientar, no entanto, que entre 5 e 8% dos americanos têm algum tipo de doença auto-imune.) Devido à natureza imperfeita da supressão clonal, são necessários métodos de regulação passivos e activos (Rose et ai, 1980). No caso das células B, O encontro com um antigénio na ausência dos sinais não específicos do antigénio requerido pode conduzir a um estado de animação suspensa ou de anergia (Nossal, 1994). Este processo pode ser revertido se os sinais estimulatórios secundários são mais tarde fornecidos a partir de alguma fonte, como uma infecção. A falta de resposta das células T também tem sido bem descrita e relacionada não só com a ausência dos sinais não antigênicos, mas com o modo de apresentação do antigénio em si. Assim, a administração de antígenos por certas vias, tais como oral ou nasal, ou a apresentação por populações particulares de células dendríticas, pode resultar em respostas negativas e não positivas (Guerder et al, 2013).
para além da regulação passiva, a regulação activa é um mecanismo importante para apresentar as respostas auto-imunes diárias de atingir um nível clinicamente significativo (Wirnsberger et al, 2011). Populações especializadas de linfócitos T, naturais ou induzidas, e atuando por uma maneira específica ou não específica do antigénio são descritas frequentemente na literatura atual. Uma série de outras células, incluindo células B, células NK e mielócitos, bem como produtos celulares, contribuem ativamente para manter o controle homeostático dos linfócitos auto-reativos (Shen et al, 2014; Lindau et al, 2012).
como implícito acima, as células T e as células B são adaptadas para reconhecer e responder a sequências curtas de aminoácidos. As sequências podem ser contínuas ou descontínuas. Sequências vizinhas podem exercer efeitos durante o processo de imunização. No entanto, as sequências reactivas nem sempre têm de ser duplicados perfeitos do peptídeo utilizado para a imunização. Alguns aminoácidos chave de ancoragem em certos locais da sequência imunogénica do peptídeo são principalmente responsáveis pelo estabelecimento da afinidade do receptor das células T. Uma célula T específica do antigénio é capaz de reconhecer um conjunto um pouco mais amplo de peptídeos do que aquele que a induziu.
a exclusão clonal incompleta tem uma base evolutiva sólida. É importante que um hospedeiro reconheça os epítopos patogenéticos de um universo próximo de patógenos potenciais. Existe mesmo a possibilidade de que um indivíduo possa ter uma memória de longa data de algum patógeno novo devido a uma resposta imunitária adaptativa anterior se alguma medida de reação cruzada entre epítopos ocorrer. A proteção do hospedeiro seria mais rápida e eficaz, e mais facilmente se espalharia para epitópios adicionais, devido a mimetismo molecular.
