As toxinas de William B. Coley e o tratamento de Sarcomas ósseos e de tecidos moles | Jiotower

todos os anos nos Estados Unidos morrem aproximadamente 5000 pessoas de sarcomas ósseos e de tecidos moles.1, 2 estas mortes ocorrem apesar de técnicas inovadoras na cirurgia, novos medicamentos quimioterapêuticos, e a entrega sofisticada de radioterapia. Por conseguinte, numa tentativa de reduzir esta taxa de mortalidade, estão a ser investigadas novas modalidades de tratamento. Uma dessas formas de tratamento é a imunoterapia. A imunoterapia é baseada na ideia de que o sistema imunológico de um paciente pode ser estimulado ou potenciado para atacar os tumores malignos. O primeiro estudo sistemático da imunoterapia para o tratamento de tumores malignos foi iniciado em 1891 por William B. Coley (1862-1936), um cirurgião de sarcoma ósseo (Figura 1). Coley injetou organismos estreptocócicos em um paciente com câncer, a fim de causar erisipelas e estimular o sistema imunológico. O tumor do paciente desapareceu, presumivelmente porque foi atacado pelo sistema imunitário. Esta experiência iniciou o estudo da imunoterapia por toda a vida de Coley. Nos 40 anos seguintes, ele tratou centenas de pacientes com sarcomas ósseos e tecidos moles inoperáveis usando imunoterapia. Seu trabalho foi amplamente divulgado e discutido. He was in the ideal location to carry out his work as the Chief of the Bone Sarcoma Unit at Memorial Hospital in New York, America’s first cancer hospital, and his work was supported by the first cancer research grant, which he helped establish.

Coley não só é conhecido como o “pai da Imunoterapia”, ele também se tornou o modelo para o atual médico-cientista. Primeiro ele teve inspiração: ficou profundamente comovido com a morte de seus primeiros pacientes devido ao sarcoma ósseo metastático generalizado. Em segundo lugar, motivado por esta inspiração, ele penteou a literatura para encontrar ideias sobre o que poderia ser um tratamento eficaz para o câncer. Alguns relatórios sugerem que ter uma infecção pode causar regressão tumoral. Em terceiro lugar, após seu estudo da literatura, ele desenvolveu uma teoria para o tratamento. Ele começou a injetar bactérias e produtos bacterianos em pacientes e notou que alguns tumores desapareceram. Finalmente, publicou regularmente o seu trabalho. Durante sua vida, o trabalho de Coley foi muitas vezes severamente criticado, e, às vezes, ele foi completamente demitido pela comunidade científica. Isso ocorreu porque seus métodos de tratamento e acompanhamento do paciente não eram consistentes, e muitos colegas não podiam acreditar em seus bons resultados. No entanto, Coley persistiu. Graças às recentes descobertas em imunologia, estamos agora convencidos de que algumas de suas observações estavam corretas, e que suas teorias podem ter muito para nos oferecer hoje.William Coley nasceu em 1862 numa família muito antiga de Connecticut. Ele foi para a faculdade em Yale e se formou na Harvard Medical School em 1888. Ele então se juntou à equipe do Hospital de Nova York como um estagiário no serviço cirúrgico. Um de seus primeiros pacientes em 1890 foi Bessie Dashiell, uma menina de 17 anos que tinha um inchaço na mão que foi diagnosticado como um tumor ósseo maligno, provavelmente um sarcoma de Ewing em seu metacarpo. Apesar de uma amputação do antebraço, ela morreu de metástases generalizadas em dez semanas. Esta rápida propagação de um câncer letal teve um profundo efeito sobre Coley. Ele estava determinado a encontrar um tratamento eficaz. Durante uma revisão dos registros do Hospital de Nova York, Coley soube de um paciente que, sete anos antes, tinha um tumor maligno inoperável em seu pescoço que parecia desaparecer depois que ele desenvolveu erisipelas. O paciente foi dispensado, aparentemente sem evidência de um tumor residual. O Coley procurou pessoalmente por este paciente, vasculhando os apartamentos da Baixa Manhattan. Após semanas, ele finalmente encontrou o paciente, um imigrante alemão chamado Stein, e ele não tinha nenhuma evidência de câncer residual.

Mr. A cura aparentemente milagrosa de Stein contrastou com a morte rápida de Bessie Dashiell e inspirou Coley a vasculhar a literatura procurando por outros pacientes que tiveram remissão de câncer devido a uma infecção bacteriana concomitante. Ele estava ciente de teorias anedóticas do efeito benéfico da febre sobre tumores malignos. Por exemplo, Diedier observou em 1725 que pacientes com sífilis desenvolveram muito poucos tumores malignos.3 Sir James Paget também mencionou que uma infecção pode causar uma regressão em certos tumores. 4 além destas anedotas, Coley foi capaz de encontrar exemplos específicos na literatura. Por exemplo, em 1867, o médico alemão Busch relatou que um tumor maligno tinha desaparecido quando o paciente contraiu erisipelas. A causa de erisipelas, um organismo estreptocócico, não era conhecida até 1881.5 então, em 1888, Bruns injetou intencionalmente um paciente com câncer com o organismo streptococcus para induzir erisipelas, e ele notou o encolhimento da malignidade.Coley foi capaz de encontrar aproximadamente 47 casos na literatura documentando o efeito benéfico de infecções em tumores.

Coley estava convencido de que ter uma infecção grave poderia causar câncer para regredir. Foi preciso muita coragem, mas em 1891 ele injetou seu primeiro paciente com organismos estreptocócicos e notou o encolhimento de um tumor maligno. Isto encorajou-o a tratar outros dois doentes com sarcomas ósseos longos (Figura 2). As injecções pareciam ser muito perigosas, e dois dos seus pacientes morreram de infecção. No entanto, houve algum encolhimento observável de seus tumores malignos. Publicou seu primeiro trabalho descrevendo estes três pacientes em 1891 (Figura 3).7

por causa do perigo de viver estreptococos organismos, Coley continuou seus tratamentos de calor morto por estreptococos do organismo combinado com um segundo organismo que chamamos hoje de Serratia marcescens. Esta mistura ficou conhecida como toxina de Coley. Em 1893, ele tinha tentado sua toxina em dez pacientes, a maioria dos quais fez bem.8 em 1916, ele tinha documentado Mais 80 casos em uma monografia. 9 ao final de sua carreira, ele havia escrito mais de 150 artigos sobre este assunto e tratado quase 1.000 casos. Ele usou principalmente suas toxinas em pacientes com sarcomas ósseos e tecidos moles inoperáveis, observando que este tratamento era muito menos eficaz em outros tipos de câncer, como melanomas e carcinomas. A partir de 1899, Parke Davis & Company tinha começado a preparar as toxinas para que eles estavam disponíveis para todos os médicos. Eles foram amplamente utilizados para os próximos 30 anos.10

como resultado de seu tratamento amplamente utilizado, bem como o fato de que ele estava publicando seu trabalho, Coley estava muito nos olhos do público. No início de sua carreira ele recebeu pequenas doações da família Rockefeller para ajudar com sua pesquisa, e em 1902 ele arranjou uma grande doação da família Huntington que o apoiou e outros pesquisadores de câncer. Esta dotação foi a primeira nos Estados Unidos designada especificamente para estudar o câncer.11

apesar do alto perfil de Coley, seu trabalho foi criticado por causa de inconsistências. Primeiro, apesar de Coley ter descrito centenas de respostas favoráveis às suas toxinas, o acompanhamento do paciente foi mal controlado e mal documentado. Em segundo lugar, havia 13 preparações diferentes das toxinas, e algumas delas eram mais eficazes do que outras. Em terceiro lugar, Coley usou vários métodos de administração. Algumas toxinas foram administradas por via intravenosa, outras por via intramuscular, e algumas foram injectadas directamente no tumor. Portanto, muitos médicos que usaram a toxina de Coley não obtiveram os mesmos bons resultados que ele teve, e alguns notaram nenhum efeito em tudo. Alguns críticos chegaram ao ponto de chamá-lo de charlatão. Já em 1894, o Journal of the American Medical Association (JAMA) emitiu uma crítica severa ao uso dessas toxinas.:

já não se trata de todo o fracasso das injeções de toxina, como cura para sarcomas e crescimentos malignos. Durante os últimos seis meses, o alegado remédio foi fielmente julgado por muitos cirurgiões, mas até agora não foi relatado um único caso de recuperação bem autenticado.12

apesar da alegação de JAMA, no entanto, alguns médicos tiveram sucesso com a toxina de Coley. No entanto, muitos desses médicos olharam para Coley por causa de sua crença pessoal, realizada muito depois que a ideia tinha sido geralmente descartada, que o câncer foi causa por microorganismos. Coley manteve essa crença até o final de sua carreira.

controvérsias adicionais em torno do trabalho de Coley refletem um campo lutando para estabilizar sua compreensão de como tratar o câncer. Por exemplo, James Ewing, talvez o mais famoso patologista do cancro do país, foi um dos principais opositores do trabalho de Coley. Este foi um problema particular para Coley porque Ewing foi diretor médico do Memorial Hospital, e por muitos anos foi chefe de Coley. Seus memorandos entre si refletem animosidade interpessoal constante. Ewing tornou-se um defensor fanático da radioterapia para o tratamento de todos os tumores ósseos e repudiou quaisquer outras teorias para o tratamento do câncer. Ewing, portanto, recusou a permissão de Coley para usar suas toxinas no Memorial Hospital. Isso foi irónico, porque Coley tinha mais experiência do que qualquer outro cirurgião no país no tratamento do pequeno sarcoma de células azuis redondas que ainda carrega o nome de Ewing.

in addition, by 1920 Coley’s work ran into serious resistance from the Bone Sarcoma Registry. Este registro, estabelecido por E. A. Codman, que tinha convidado Ewing e Joseph Bloodgood da Johns Hopkins para se juntar a ele, foi o primeiro registro de câncer de qualquer tipo.13 seu papel foi padronizar o diagnóstico e tratamento de todas as formas de câncer ósseo, coletando casos de todo o país. Os casos seriam avaliados por Codman, Ewing, Bloodgood, e outros especialistas em ossos proeminentes. Coley teve muita dificuldade em ter alguns de seus casos aceitos pelo registro, apesar de ser o principal cirurgião de tumores ósseos no país. Os membros do registo acreditavam que as toxinas eram ineficazes. Na verdade, durante a década de 1920, tanto Codman quanto Bloodgood insistiram que as excelentes respostas relatadas por Coley eram muitas vezes porque os pacientes tinham os diagnósticos errados.Assim, seu trabalho gradualmente caiu em desgraça. Em 1952, a Park Davis Company já não produzia a toxina de Coley, e, em 1962, a Food and Drug Administration recusou-se a reconhecer a toxina de Coley como uma droga comprovada.14 Assim, em 1962 tornou-se ilegal usar as toxinas de Coley para o tratamento do câncer.Apesar da espiral descendente das ideias de tratamento de Coley, elas nunca morreram completamente. He himself remained undeterred, holding on to his belief in his toxins until the end of his career in 1933. Ele não estava sozinho. Na verdade, no início da década de 1930, alguns médicos tinham mudado de ideias e estavam dispostos a aceitar que as toxinas poderiam ser benéficas. Em 1934, O Jornal da Associação Médica Americana inverteu a sua posição e acordado que Coley da Toxina pode ser de valor:

parece, sem dúvida, que o combinado toxinas de erisipela e prodigiosus, às vezes, pode desempenhar um papel significativo na prevenção ou retardamento maligno recorrência ou metástases; ocasionalmente eles podem ser curativa na irremediavelmente inoperante neoplasias; . . . Por estas razões, o Conselho manteve as toxinas erisipelas e Prodigiosus-Coley em soluções novas e não oficiais, a fim de facilitar novos estudos com o produto.15

em um simpósio realizado em 1935, Codman, aparentemente vendo evidências dos benefícios da toxina, inverteu sua posição e sugeriu que o tratamento de Coley poderia ter algum valor afinal.16 também, um estudo controlado feito em 1962 mostrou uma resposta dramática em 20 de 93 pacientes com câncer.17 mais aceitação das suas ideias foi trazida pelos próprios filhos de Coley. Seu filho Bradley (1892-1961), também um cirurgião ortopédico, sucedeu-o como o chefe do serviço de Tumor ósseo no Hospital Memorial. O principal livro de Bradley Coley sobre tumores ósseos foi publicado em 1948, e enquanto defendia a cirurgia como o principal tratamento para sarcomas ósseos, ele apoiou o uso da toxina de Coley como terapia adjuvante.18 ele acreditava que seria de valor na prevenção de micro-metástases. Sua filha, Helen Coley Nauts (1907-2001), tornou-se uma pesquisadora de câncer e dedicou sua vida ao estudo das toxinas de seu pai. Ela catalogou todos os pacientes que ele tratou e reviu todas as suas notas. Ela publicou 18 monografias e tabulou mais de 1000 de seus casos e notou que em 500 deles havia regressão quase completa.19

Actualmente, os oncologistas ortopédicos não utilizam as toxinas de Coley para o tratamento de sarcomas ósseos e de tecidos moles. No entanto, como muitos desses tumores são letais, as opções de tratamento podem um dia ser complementadas por imunoterapia. Desde a morte de Coley, o campo da imunologia tornou-se uma especialidade sofisticada. Os cientistas estão estudando o efeito sobre tumores de fatores como o Fator de necrose tumoral (TNF), interferões, estreptoquinase e muitas outras citoquinas, todos relacionados ao sistema imunológico.Com efeito, estão a ser desenvolvidas vacinas para o tratamento de numerosos tipos de cancro, em particular o cancro do cólon e o melanoma.Uma forma de imunoterapia que é consistentemente eficaz é a instalação de bacilos BCG na bexiga para tratar o câncer superficial da bexiga.As intuições de William Coley estavam corretas: estimular o sistema imunológico pode ser eficaz no tratamento do câncer. Ele foi um modelo do médico-cientista, tratando pacientes e usando sua prática para iniciar pesquisas e construir teorias. Mas ele era um homem antes de seu tempo, e ele se deparou com críticas severas. No entanto, apesar desta crítica, Coley manteve as suas ideias, e hoje estamos a reconhecer o seu valor potencial.