CoMFA, CoMSIA, HQSAR e Molecular do Acoplamento de Análise de Ionone baseado Chalcone Derivativos como Antiprostate Câncer de Atividade | Jiotower

RESULTADOS E DISCUSSÃO

β-ionone baseado chalcones 1-15, α-ionone baseado chalcones 16-22 e 4-hidroxi-β-ionone baseado chalcones 23-43 mostrou considerável citotoxicidade no LNCaP linha celular como antiprostate atividade (Tabela 1). O composto 25 foi o mais potente; 5, 11, 34, 39 e 40 eram moderados e 9, 17, 21 e 30 eram compostos de calcona à base de ionona menos ativos em comparação com o análogo inicial 25 que têm grupo de retirada de elétrons na posição meta. No deslocamento de-CF3 da meta para a posição para (6, 18 e 26) ou eliminação de-CF3 com –NO2(11, 21 e 40), –F (9 e 30), o grupo de doação de elétrons-CH3(14, 22 e 38) enfraqueceu substancialmente a citotoxicidade nas células cancerígenas da próstata em comparação com o composto 25.

usando a série de derivados de calcones baseados em ionona possuindo atividade de câncer antiprostado, modelos 3D-QSAR foram derivados. Os modelos Comsia e comma foram desenvolvidos usando um esquema comum de alinhamento baseado em subestruturas. Durante as análises 3D-QSAR, selecionamos 10 compostos como o conjunto de testes para validação de modelos(1, 12, 13, 15, 16, 20, 27, 33, 39 e 43) e permanecendo em conjunto de formação foram selecionados pelo método da diversidade de tal forma que a diversidade estrutural e ampla gama de atividade biológica no conjunto de dados foram adicionados. As estruturas dos compostos utilizados na formação e no ensaio indicadas no quadro 1.

os resultados das análises estatísticas PLS para as abordagens de alinhamento estão resumidos no quadro 2. O CoMFA modelo estatístico usando estérica e eletrostática contribuição campos foram 30,1% e de 69,9%, respectivamente, deu uma cruzada validado coeficiente de correlação (q2) de 0,527, não-cruz-validado coeficiente de correlação (r2) de 0.636, F valor de 34.902, baixo erro padrão de estimativa (SEE) de 0.236 com um número ideal de componentes 2 e Pred r2 de 0.621 foi obtido. As actividades previstas para os inibidores, juntamente com as actividades experimentais e os valores residuais, estão listadas na Tabela 3. A parcela de dispersão para os valores reais pIC50 versus os valores previstos pIC50 para os conjuntos de treino e ensaio é representada na figura. 2a. as actividades previstas pelo modelo CoMFA estão de acordo com os dados experimentais. A análise do PLS e as actividades previstas sugerem que foi desenvolvido um modelo fiável da CoMFA.

TABELA 3

PREVISTO E o VALOR RESIDUAL DE COMFA, COMSIA E HQSAR MODELO de RELACIONAMENTO

In CoMSIA analysis, hydrophobic, hydrogen-bond door and hydrogen-bond acceptor fields in addition to steric and electrostatic fields were calculated. Uma combinação de vários campos foi empregada para obter o melhor resultado. Utilizando compostos do conjunto de formação e uma combinação de campos aceitadores de ligação esterica, electrostática e hidrogénio; um modelo com coeficiente de correlação (q2) validado cruzado de 0.550, coeficiente de correlação não-validado (r2) de 0.671, valor F de 26.581, estimativa de erro padrão baixa (ver) de 0.257 with an optimized component of 2 and Pred r2 of 0.563 was obtained. The field contributions of steric, electrostatic hydrophobic, hydrogen bond door and hydrogen bond acceptor fields were 0.036, 0.437, 0.090, 0.296 and 0.141, respectively.Os parâmetros estatísticos estão resumidos no quadro 2. As actividades previstas e experimentais para os inibidores com os seus resíduos estão listadas no quadro 3 e a parcela de dispersão para os valores reais pIC50 versus os valores previstos pIC50 para o treino e conjuntos de testes é apresentada na Fig. 2b. As actividades previstas estão em conformidade com os dados experimentais, indicando que foi desenvolvido um modelo CoMSIA fiável.

3D coefficient contour maps were generated to visualize the results of the 3D-QSAR models. Os resultados do Comsia e do comma foram interpretados graficamente pelos mapas de Contribuição de campo usando o tipo de campo STDEV*COEFF. Os mapas de contorno da CoMFA (steric and electrostatic), e CoMSIA (steric, electrostatic, hydrophobic, hydrogen-bond door and acceptor fields) são mostrados nos figos. figo.33 e 4, 4, respectivamente. Composto 25 foi rotulado e exibido no mapa em auxílio da visualização.

mapas de contornos para o modelo CoMFA.

Contour maps of compound 25 for CoMFA model (a) steric and (b) electrostatic.

mapas de contorno para modelo CoMSIA.

Contour maps of compound 25 for CoMSIA model (a) steric, (B) electrostatic, (c) hydrophobic, (d) hydrogen door and (e) hydrogen acceptor contour maps for compound 25.

em Fig. 3a, o contorno do mapa do estéricos campo de CoMFA modelo, uma grande e verde contorno poliedro localizados ao redor do hidroxi grupo sugeriu que, devidamente volumosos grupos tinham favoráveis estéricos medicamentosas. Esta pode ser a razão pela qual compostos com-CF3 substituente (5, 7, 25, 28, 32 e 34) na região R3 mostrou forte atividade cancerígena antiprostato do que moléculas com e sem qualquer substituinte nesta posição particular R3. Dois contornos de cor amarela indicaram que os grupos volumosos eram estéricos desfavoráveis nesta direcção, uma vez que poderia ocorrer um choque estérico. Um pequeno contorno verde ao lado do anel era consistente com o aumento claro da atividade.

o mapa do contorno electrostático do modelo CoMFA pode ser visto claramente a partir da Fig. 3b. Os contornos azuis indicam que os substituintes eletropositivos aumentariam a atividade do antagonista AR com proteína, enquanto a cor vermelha indica que deveriam ser os grupos ricos em elétrons diminuídos. Desde que os contornos vermelhos foram encontrados perto do grupo hidroxi do composto 25, que é uma funcionalidade rica em elétrons e, portanto, exibem alta atividade de câncer de antproato de AR.

os contornos estéricos e electrostáticos do modelo CoMSIA eram semelhantes aos da CoMFA contours Fig. 4. No entanto, no campo estérico havia uma cor verde e a cor Azul é favorecida, enquanto a cor amarela e vermelha é desfavorecida perto do grupo funcional. A cor amarela abaixo do anel fenílico mostra a necessidade de substituintes menos volumosos, enquanto que perto do anel Cíclico a cor verde é preferível para substituintes volumosos (Fig. 4a). Para a cor Azul eletrostática perto do anel fenil mostra que o grupo de doação de elétrons é necessário nessa posição. Este mapa de contornos era semelhante ao modelo CoMFA. Quanto ao campo eletrostático, os principais poliedros azuis e vermelhos eram semelhantes aos do modelo CoMFA(Fig. 4b).

na interacção hidrofóbica, a cor amarela mostra que o anel fenílico é activo e contribui para a lipofilicidade, enquanto o anel cíclico de cor branca, próximo do insaturado, é a lipofilicidade desfavorável (Fig. 4c). Na análise da interacção de dadores de ligação de hidrogénio, a cor ciana e púrpura mostra favorecer e desfavorecer a natureza no que respeita à actividade biológica perto do anel Cíclico insaturado (Fig. 4d). No estudo de interacção com o receptor de ligação do hidrogénio, a cor vermelha era desfavorecida pelo grupo aceitador ligado ao anel insaturado e contribuindo menos para a actividade biológica, enquanto a cor magenta perto do anel Cíclico insaturado favorece a actividade biológica Fig. 4e.

HQSAR análises foram executadas por triagem 12 padrão série de holograma valores de comprimento variando de 53-401 bandejas, inicialmente utilizando o fragmento de tamanho padrão (4-7) em diferentes fragmentos como A/B/C, A/B/H, A/B/Ch, A/B/DA, A/B/C/H, A/B/C/Ch, A/B/C/DA, A/B/H/Ch, A/B/H/DA, A/B/Ca/DA, A/B/C/H/DA, A/B/C/H/DA, A/B/C/H/DA e A/C/H/Ca/DA. Os padrões de contagem de fragmentos dos inibidores do conjunto de treino estavam relacionados com a actividade biológica experimental através da análise PLS. O melhor parâmetro estatístico foi obtido a partir de análises PLS Com A / B / C. A influência do tamanho dos fragmentos é de importância fundamental na geração de modelos HQSAR, já que este parâmetro controla o comprimento mínimo e máximo dos fragmentos a serem codificados na impressão digital do holograma.

O HQSAR modelo estatístico gerado utilizando o padrão de tamanho de fragmento (4-7) com o fragmento distintas (A/B/C) deu uma cruzada validado coeficiente de correlação (q2) de 0.670, não-cruz-validado coeficiente de correlação (r2) de 0.746, baixo erro padrão de estimativa (SEE) de 0,203 com maior componente de 4, e Pred r2 de 0.732 foi obtido (Tabela 4). Assim, o modelo HQSAR obtido aqui era confiável. Os valores previsivos e residuais pIC50 dos dados baseados no modelo HQSAR são apresentados no quadro 3. A parcela de dispersão para os valores reais pIC50 versus os valores previstos pIC50 para os conjuntos de treino e ensaio é apresentada na figura. 5.

plano de Correlação do HQSAR.

correlação entre as actividades experimentais e previstas do modelo HQSAR. ♦ – Conjunto de formação, ▪ – conjunto de testes.

TABELA 4

RESULTADOS DE HOLOGRAMA QUANTITATIVOS da RELAÇÃO ESTRUTURA-ACTIVIDADE ANÁLISES SOBRE OS principais PARÂMETROS ESTATÍSTICOS USANDO o FRAGMENTO de TAMANHO PADRÃO

HQSAR fornece graficamente informações sobre as contribuições atômicas ou fragmentos para as atividades como cores diferentes. As cores na extremidade verde (amarelo, verde-azul e verde) refletem a contribuição positiva, as cores na extremidade vermelha do espectro (vermelho, vermelho-laranja e laranja) refletem a contribuição negativa e as contribuições neutras são coloridas em branco. Os fragmentos moleculares mais activos do composto 25, o composto canceroso antiprostato mais potente do conjunto de dados são apresentados na Fig. 6. De acordo com os mapas de Contribuição, os fragmentos moleculares correspondentes ao anel insaturado estão fortemente relacionados com a afinidade biológica a C1, C2 e C6 (cor verde e amarelo).

mapa de contorno do HQSAR para o composto 25.

As regiões que mais negativamente contribuir para a atividade biológica incluem o grupo metilo ligado ao anel fenil em R3, e também descobriram que o elétron-doação de grupos reduz a atividade e pode ser substituído pelo elétron-retirada de substituintes com diferentes estruturais e físico-químicas características, com o objetivo de aumentar a afinidade e a potência dos compostos estudados neste trabalho.

os poderes preditivos dos modelos comma e Comsia foram validados pelo conjunto de testes externos de 14 compostos. Os valores previstos do pIC50 dos compostos de ensaio estão de acordo com os dados experimentais num intervalo de erro aceitável. Os valores de R2 pred foram calculados para 0,621 e 0,563 para os modelos comma e CoMSIA, respectivamente. Um conjunto de testes de 10 compostos excluídos da construção de modelos 3D-QSAR foram usados para validar ainda mais a capacidade preditiva dos modelos obtidos. O coeficiente de correlação r2 (R2 pred) dos modelos comma e Comsia foi 0, 621 e 0, 563, respectivamente, indicando uma boa capacidade preditiva. A validação externa usando os métodos de validação de Tropsha foi realizada para avaliar ainda mais a capacidade preditiva dos modelos Comsia e comma. Esta validação foi realizada utilizando os 10 compostos de teste não incluídos no desenvolvimento do modelo. Os modelos comma e comsia satisfizeram as seguintes condições: i) T2=0.53>0.50; ii) r2=0.64>0.60 e i) T2=0.55>0.50; ii) r2=0.67>0.60.

o valor residual obtido a partir das actividades observadas e previstas da formação e teste estabelecidas pelo modelo best CoMFA (SE), CoMSIA (SEHDA) e HQSAR (A/B/C). O modelo hqsar conectado mostrou boa capacidade preditiva externa em comparação com o modelo Comsia e o modelo Comsia para o conjunto de testes externos. Estes resultados estatísticos para as moléculas do conjunto de teste fornecem uma poderosa verificação de que os modelos comma, CoMSIA e HQSAR assim derivados são capazes de prever bem a atividade anti-próstata do conjunto de dados estruturalmente variado. Os resultados da validação indicam que os modelos 3D-QSAR derivados poderiam ser utilizados para prever as actividades inibitórias e para conceber calconas baseadas em iononas na linha celular LNCaP como actividade antiprostada.

a acoplagem foi utilizada para explorar o modo de ligação entre estes derivados da calcona à base de ionona e o local do inibidor da proteína do receptor androgénio 5-α dihidrotestosterona (protomol), para examinar a estabilidade dos modelos QSAR que foram previamente gerados.Selecionamos o composto 25 mais potente no experimento de acoplamento para realizar a análise de acoplamento mais profunda. De acordo com a melhor conformação de acoplagem do composto mais potente 25 O –CF3 em R3 estabeleceu a interação chave com o THR 877, o átomo de flúor agiu como um aceitador de ligação de hidrogênio e formando ligações H com o átomo-H de THR 877. O aminoácido THR 877 foi necessário para o crescimento do receptor androgênico. A inibição necessária do aminoácido THR 877 foi obtida com o grupo funcional-NH2 dos derivados das calconas à base de ionona. The-OH group appeared too involved in a net of both hydrogen bond acceptor and hydrogen bond Door interaction. The oxy of-OH formed hydrogen Door interaction with NH2 of ARG 752; -OH of H atom created hydrogen bond Door interaction with oxy of GLN 711 amino acid and dock score was found to be -3.183 kcal/mol(Fig. 7a).

conformações de ligação do composto 25 com receptor.

conformações de ligação do composto 25 (a) no local de ligação do inibidor do receptor androgénico (código PDB 1T65), (B) mais informações sobre a análise de acoplagem por uma ligação potencial lipofílica MOLCAD, (c) potencial electrostático e (d) profundidade da cavidade.

para visualizar o elemento de estrutura secundária da ligação, o MOLCAD foi aplicado com local inibidor. No composto mais ativo 25, anel aromático presente no ligeiro potencial eletrostático, na região altamente lipofílica e na cavidade mais profunda. A suspensão da porção R3 na região de potencial eletrostático ligeiro, região lipofílica ligeira e região superior da profundidade da cavidade. A superfície MOLCAD do inibidor 5-α dihidrotestosterona (DHT) foi criada como protomol e mapa exibido com potencial eletrostático (EP) para examinar e validar o mapa de contorno da CoMFA eletrostática.

a superfície MOLCAD da DHT também foi criada e exibida com potencial lipofílico (LP) para examinar o mapa do contorno hidrofóbico da CoMSIA (Fig. 7b). The ramp for LP displays from red (lipophilic area) to blue (hydrophilic area) color to examine CoMSIA contours map. A cadeia lateral R3 e a cadeia alifática estava em anel fenílico verde e R3 aromático na área vermelha, o que sugere que grupos hidrofóbicos ligeiros e mais hidrofóbicos, respectivamente, aumentariam a potência.

a afinidade de ligação do mapa do contorno do PE confirmou e valida o figo do modelo CoMFA. 7c.a acoplagem do composto 25 no local de DHT; a cor vermelha mostra a área de retirada de elétrons e a cor púrpura mostra a área de doação de elétrons. As observações extraídas da Fig. 7 significativamente relacionados com os do mapa de contorno da CoMFA electrostático. Em detalhes, a região R3 estava na região azul, o que sugere que um substituinte de retirada de elétrons seria favorável; a posição R4, R5 estava em uma região vermelha, o que indicava que grupos de doação de elétrons podem aumentar a potência.

a rampa de cores para a profundidade da cavidade varia de laranja (maior profundidade da cavidade) a azul (menor profundidade da cavidade). A cadeia lateral R3 (- CF3) estava na cor marrom, o que recomendou que parte em grupos mais profundos da região da cavidade aumentaria a potência; o fenil, – C=o e C1 do anel insaturado estava em uma cor Azul que demonstrou a região da cavidade superior(Fig. 7d).

the important key finding obtained from CoMFA, CoMSIA, HQSAR and docking interaction analysis promoses us to suggest some novel antiprostate cancer compounds. A análise de modelização molecular forneceu informações adequadas sobre os requisitos estruturais para uma maior atividade antiprostato. Os mapas de contribuição CoMFA, CoMSIA e HQSAR nos guiam para otimizar o andaime acessível. Além disso, a acoplagem estimou a afinidade de ligação do composto mais activo. Com base na modelagem molecular recomendação em detalhe, menos volumosos, retirada de elétrons, elétrons de doação, o doador de ligação de hidrogênio e aceitador de grupos R2 posição para aumentar a atividade; volumosos, elétron-retirada e hidrofóbicas substituinte são favorecidos em R3; e o menor, menos volumosos substituintes em R4, R5 e R6 assistência potência através de CoMFA e CoMSIA. Além disso, o HQSAR aconselha que a cadeia lateral alifática insaturada e ligada apresente uma contribuição positiva. O grupo-CF3, e-OH foram essenciais para a ligação à cavidade local dos inibidores (protomol). A relação estrutura-atividade explorada por este estudo é apresentada na Fig. 8. Com base nesta sugestão, concebemos uma série de novas moléculas antiprostato. Estas moléculas projetadas foram alinhadas no banco de dados por alinhar módulo de banco de dados, e seus valores pIC50 foram previstos pelos modelos Comsia, hqsar e pontuações de acoplamento anteriormente estabelecidos.

relação estrutura-atividade revelada por QSAR e acoplagem.

EW: retirada de electrões; ED: doação de electrões.

de Acordo com as previsões, doze estruturas de recém-projetado derivados, prevista pIC50 valores seus e da doca de pontuação são mostrados na Tabela 5, a maioria dos projetado derivados mostrou melhor potências, mas compostos S6 e S9, que foram os mais ativos derivados no banco de dados e verificada em comparação com o composto 25. Estes resultados confirmam a relação estrutura-atividade obtida a partir de estudos QSAR e acoplagem, nós pensamos que as moléculas projetadas testemunhadas por nós transmitir câncer antiprostado e permanece leva para a próxima pesquisa.

TABELA 5

PREVISTO PIC50 VALORES de ligação E dezenas DE RECÉM-PROJETADO ANTIPROSTATE DERIVADOS

In the present study, QSAR analysis and docking have been applied to a set of ionone based chalcones derivatives. Os modelos gerados confirmaram ser estatisticamente precisos com q2 E r2 mais elevados. Métodos de modelagem Molecular foram realizados para entender as características estruturais responsáveis pela afinidade dos ligandos para AR. Os substituintes volumosos, com carga negativa e os aceitadores de ligação H na posição R2, R3, R4, R5 e R6 aumentariam a atividade; a substituição na posição fenil é muito importante para a atividade melhorada. O substituinte hidrofóbico na posição do linker aumentaria a atividade. Anéis cylicos em ambos os lados de derivados de calcones baseados em ionona são necessários para o citotóxico de antagonista AR. Aqui, a propriedade hidrofóbica do anel fenílico desempenha um papel fundamental nas atividades anti-câncer de próstata. Estes resultados forneceram pistas importantes que foram usadas para projetar doze romances compostos anti-câncer de próstata com alta atividade prevista.