Practice Guidelines para o Tratamento da Coccidioidomicose

Sumário Executivo

Gerenciamento de pacientes diagnosticados com coccidioidomicose envolve a definição da extensão da infecção e avaliação de fatores do hospedeiro que predispõem para a gravidade da doença. Os doentes com infecções pulmonares agudas relativamente localizadas e sem factores de risco para complicações requerem frequentemente apenas uma reavaliação periódica para demonstrar a resolução do seu processo auto-limitado. Por outro lado, os pacientes com grande propagação de infecção ou com alto risco de complicações devido à imunossupressão ou outros fatores pré-existentes requerem uma variedade de estratégias de tratamento que podem incluir terapia antifúngica, debridamento cirúrgico, ou ambos. A anfotericina B é frequentemente seleccionada para o tratamento de doentes com insuficiência respiratória devido a imite de Coccidioides ou infecções coccidioidais rapidamente progressivas. Com outras manifestações mais crónicas de coccidioidomicose, é frequente o tratamento com fluconazol, itraconazol ou cetoconazol. A duração da terapia geralmente varia de muitos meses a anos, e, para alguns pacientes, a terapia supressiva crônica é necessária para prevenir recidivas.

Introdução

Coccidioidomicose resulta da inalação de esporos (arthroconidia) de Coccidioides immitis. A maioria das infecções nos Estados Unidos ocorrem nas principais regiões de endemicidade no sul do Arizona, Califórnia central, sul do Novo México e oeste do Texas. Os viajantes que visitam estas regiões de endemicidade e os pacientes imunossuprimidos nos quais as infecções latentes reativam podem exigir gestão médica em outras partes do país .

das estimativas de 100. 000 infecções por ano, metade a dois terços são subclínicas, e a maioria dos doentes com estas infecções estão protegidos das segundas infecções primárias. A apresentação clínica mais comum em casos diagnosticados de coccidioidomicose é doença pneumónica aguda ou subaguda. Aproximadamente 5% -10% das infecções resultam em sequelas pulmonares residuais, geralmente nódulos ou cavidades de paredes finas periféricas. Uma proporção ainda menor de todas as infecções, talvez 0, 5% – 1, 0%, resultam em doenças relacionadas com infecção pulmonar crónica ou extrapulmonar. Embora praticamente qualquer local do corpo possa estar envolvido, a disseminação extrapulmonar mais frequentemente envolve a pele, o sistema esquelético e as meninges .

Objective. O objectivo desta orientação prática é fornecer recomendações sobre quais os doentes com coccidioidomicose que poderão beneficiar do tratamento e para os quais as terapias são mais adequadas para várias formas de infecção.

opções de tratamento. A coccidioidomicose abrange um espectro de doenças que vão desde a infecção primária do tracto respiratório não complicada, que se resolve espontaneamente a infecção pulmonar progressiva ou disseminada. Por esta razão, as estratégias de gestão variam muito de paciente para paciente. Embora a doença se resolva na maioria dos doentes que apresentam infecções precoces sem terapêutica antifúngica específica, o tratamento deve incluir encontros repetidos de doentes durante 1-2 anos, quer para documentar a resolução quer para identificar, o mais cedo possível, a evidência de complicações pulmonares ou extrapulmonares. Os doentes que desenvolvem doença pulmonar progressiva ou doença disseminada justificam terapêutica antifúngica, que é tipicamente prolongada—potencialmente ao longo da vida—especialmente para doentes com condições imunocomprometidas evidentes. As Diretrizes de gestão exatas para estas formas clínicas variam de acordo com o tipo de doença e, em certa medida, devem ser individualizadas. Por exemplo, o papel do desbridamento cirúrgico, que em alguns casos é um componente crítico da terapia, não é abordado nesta diretriz de prática. No entanto, todos os doentes com doença progressiva ou disseminada necessitarão de alguma combinação de exames físicos periódicos, estudos laboratoriais e estudos radiológicos para orientar as decisões de gestão.

antifúngicos Específicos (e suas doses habituais) para o tratamento da coccidioidomicose incluem anfotericina B (0.5–0.7 mg/kg/d iv), cetoconazol (400 mg/d po), fluconazol (400-800 mg/d po ou iv) e itraconazol (200 mg b.eu.d. po). Se for utilizado itraconazol, a determinação das concentrações séricas de itraconazol após 2 semanas pode determinar se a absorção é satisfatória. Em geral, quanto mais progressiva for a infecção coccidioidal, mais provável será a anfotericina B selecionada pela maioria das autoridades para a terapia inicial. Inversamente, apresentações subagudas ou crônicas são mais propensas a serem tratadas inicialmente com um azole.

resultados. Os resultados desejados do tratamento são a resolução dos sinais e sintomas de infecção, redução das concentrações séricas de anticorpos para C. imite, e retorno da função dos órgãos envolvidos. Também seria desejável prevenir a recaída da doença após a interrupção da terapia, embora a terapia atual é muitas vezes incapaz de alcançar este objetivo.

Evidence. Antes da disponibilidade de terapêutica antifúngica, a história natural de infecções pulmonares iniciais revelou que estas infecções desapareceram em pelo menos 95% dos doentes. Ensaios clínicos aleatórios prospectivos de antifúngicos não foram concluídos para determinar se a terapia medicamentosa acelera a resolução dos sintomas imediatos ou previne complicações subsequentes.

os relatórios publicados sobre a anfotericina B do tratamento da coccidioidomicose pulmonar crónica ou extrapulmonar estão limitados a um pequeno número de doentes tratados em estudos abertos, não randomizados . O tratamento da meningite coccidioidal com anfotericina B intratecal foi relatado como experiência acumulada de investigadores individuais .

a resposta das infecções crónicas pulmonares e extrapulmonares sintomáticas disseminadas a vários antifúngicos azóis orais foi estudada em ensaios multicêntricos, abertos e não randomizados pelo Grupo de estudo Mycoses, bem como por outros investigadores . A maioria dos pacientes nestes estudos, foram tratados por períodos que variam de meses a anos, e apresentava um menor número de sintomas, a melhora da aparência na radiografia de tórax ou de extrapulmonar lesões, diminuição das concentrações de CF-tipo de anticorpos no soro ou CSF, e a conversão de culturas de escarro de positivo para negativo para C. immitis. Culturas de acompanhamento de espécimes a partir de lesões extrapulmonares muitas vezes teriam exigido procedimentos invasivos e frequentemente não foram realizadas. Além disso, quando a terapia foi interrompida, estas anormalidades muitas vezes se repetiram, sugerindo que a esterilização das lesões não foi realizada . Foi concluído um ensaio aleatorizado de itraconazol versus fluconazol, e os resultados estarão disponíveis Em breve.

valores. O principal valor é dado aos pacientes que recebem tratamento. A coccidioidomicose não é contagiosa pela via respiratória; portanto, o controlo de infecções individuais não terá benefícios adicionais para a saúde pública.

benefícios, danos e custos. A identificação precoce e o tratamento de complicações diminuirão a quantidade de destruição dos tecidos e a morbilidade resultante. A terapia eficaz é potencialmente salva-vidas.

a utilização de anfotericina B provoca frequentemente efeitos indesejáveis. Os riscos cirúrgicos dependem do procedimento específico.

o custo da medicação antifúngica é alto, na faixa de US $5000–US$20.000 por ano de tratamento. Para a gestão de doentes críticos com coccidioidomicose, há custos adicionais consideráveis, incluindo apoio de cuidados intensivos por muitos dias ou semanas.

Gestão de entidades clínicas

nas secções seguintes, existem descrições de estratégias de gestão para várias manifestações de coccidioidomicose. Cada recomendação é seguida de uma referência parentética à categoria e ao grau da doença. A categoria (A–E) indica a resistência de cada recomendação a favor ou contra a utilização, e a categoria (I, II ou III) indica a qualidade das provas em que se baseia a recomendação (ver Sobel para definições de categorias e graus).

as descrições foram desenvolvidas através de uma série de rascunhos revisados por um comitê de escrita composto pelos principais contribuintes de pacientes em ensaios clínicos para novas terapias para infecções por C. immitis. O penúltimo rascunho foi revisto para comentário por profissionais de saúde em uma sessão aberta em 3 de abril de 1998, em associação com a reunião anual do grupo de estudo coccidioidomicose em Visalia, Califórnia.

Infecção Respiratória Primária

Não Complicada. Tratamento de infecções respiratórias primárias devidas a C. a imitis é muito controversa devido à falta de trilhas controladas e prospectivas. Para muitos, se não a maioria, pacientes, a gestão pode contar com a reavaliação periódica dos sintomas e achados radiográficos para assegurar a resolução sem tratamento antifúngico. Por outro lado, algumas autoridades propõem o tratamento de todos os doentes sintomáticos (CIII). Os factores de risco concomitantes (isto é, infecção por VIH, transplante de órgãos ou doses elevadas de corticosteróides) ou evidência de infecções invulgarmente graves devem levar ao início da terapêutica antifúngica (AII). O diagnóstico de infecção primária durante o terceiro trimestre da gravidez ou imediatamente no período pós-parto deve levar em consideração o tratamento (AIII). Durante a gravidez, a anfotericina B é o tratamento de escolha porque o fluconazol e provavelmente outros antifúngicos azóis são teratogénicos (AIII).

Apesar de parecer varia com os fatores mais relevantes para juiz de gravidade, comumente usado indicadores de perda de peso de >10%, intensa sudorese noturna persistindo por >3 semanas, infiltra-se envolvendo mais do que a metade de 1 de pulmão ou de partes de ambos os pulmões, proeminente ou persistente adenopatia hilar, as concentrações de CF de anticorpos para C. immitis de >1:16, conforme determinado por um método de referência ou equivalente, com o título , a falta de desenvolvimento cutânea de hipersensibilidade coccidioidal antígenos, incapacidade para o trabalho, ou de sintomas que persistem por >2 meses. Pessoas de ascendência africana ou Filipina têm um maior risco de disseminação, e este fato também pode ser levado em consideração (BIII). As terapêuticas habitualmente prescritas incluem os anti-fungais AZOL orais actualmente disponíveis nas doses recomendadas. Os ciclos de tratamento tipicamente recomendados variam de 3 a 6 meses.Pneumonia difusa. Quando infiltrados reticulonodulares ou miliares bilaterais são produzidos por C. immitis, há provavelmente um estado de imunodeficiência subjacente. A terapêutica inicia-se normalmente com anfotericina B (AIII). Várias semanas de tratamento são frequentemente necessárias para produzir evidência clara de melhoria. Após este período de convalescença, o tratamento com anfotericina B pode ser interrompido e substituído por terapêutica antifúngica AZOL oral (BIII). Em associação, a duração total da terapêutica deve ser de, pelo menos, 1 ano e, nos doentes com imunodeficiência grave, a terapêutica oral com azóis deve ser mantida como profilaxia secundária (AIII). Como a pneumonia difusa devido a C. immitis é geralmente uma manifestação de fungemia, os pacientes devem ser avaliados para outras lesões extrapulmonares que também podem requerer atenção.

nódulo pulmonar, assintomático

se um nódulo solitário for determinado como sendo devido a C. imite por meios não invasivos ou por aspiração com agulha fina, é desnecessária uma terapêutica antifúngica específica ou ressecção (EIII). Da mesma forma, na ausência de imunossupressão significativa, a terapêutica antifúngica não é recomendada se a lesão for completamente ressecada e o diagnóstico for determinado a partir do exame do tecido excisado.

Cavidade Pulmonar

Assintomática. Muitas cáries devido a C. imite são benignas em seu curso e não requerem intervenção. Tais cavidades abrigam fungos viáveis, e culturas de sputum ou outras secreções respiratórias comumente produzem colônias de C. immitis. A maioria das autoridades não considera estas características de cavidades assintomáticas uma razão suficiente para iniciar o tratamento. Além disso, na ausência de ensaios clínicos controlados, não há evidência de que a terapêutica antifúngica tenha um efeito salutar no curso de cavidades coccidioidais assintomáticas (BIII). Com o passar do tempo, algumas cáries desaparecem, evitando a necessidade de intervenção. Apesar de indefinido de acompanhamento sem a intervenção é apropriada para muitos pacientes, o eventual ressecção de 1 a vários anos após a cavidade é identificado pode ser recomendada para evitar complicações futuras, especialmente se a cavidade é ainda detectável depois de 2 anos de idade, se demonstra o progressivo alargamento, ou se ele é imediatamente adjacente à pleura (BIII).

sintomático. Complicações das cavidades coccidioidais são desconforto local, superinfecção com outros fungos ou possivelmente bactérias, ou hemoptise. Caso estas complicações ocorram, a terapêutica oral com antifúngicos azóis pode resultar em melhoria, embora a recorrência dos sintomas, pelo menos em alguns doentes, ocorra após interrupção da terapêutica. Quando os riscos cirúrgicos não são invulgarmente elevados, a ressecção de cavidades localizadas provavelmente resolverá o problema e pode ser recomendada como uma abordagem alternativa à terapia crónica ou intermitente.

Rupturou. A ruptura de uma cavidade coccidioidal no espaço pleural que resulta em piopneumotórax é uma complicação pouco frequente mas bem reconhecida . Para pacientes jovens, de outra forma saudáveis, o fechamento cirúrgico por lobectomia com decorticação é o tratamento preferencial (AII). A terapia antifúngica é recomendada para cobertura, particularmente em casos agudos com doença ativa, atraso no diagnóstico ou doenças coexistentes (CIII). Para os doentes para os quais o diagnóstico foi adiado ≥1 semana ou nos quais existem doenças coexistentes, as abordagens de gestão são menos uniformes e podem incluir cursos de terapia com anfotericina B ou antifúngicos azóis orais antes da cirurgia, ou drenagem do tubo torácico sem cirurgia (CIII).

Pneumonia Fibrocavitária crónica

o tratamento inicial da pneumonia fibrocavitária crónica é com antifúngicos azóis orais (AII). Se o estado do doente melhorar suficientemente, a terapêutica deve ser continuada durante pelo menos 1 ano. Se a terapêutica não for satisfatória, alternativas estão a mudar para um antifúngico AZOL alternativo, aumentando a dose de fluconazol se fosse o AZOL oral inicialmente seleccionado, e administrando a terapêutica com anfotericina B (BIII). A ressecção cirúrgica pode ser uma opção útil para lesões refratárias que estão bem localizadas ou onde ocorreu hemoptise significativa.Infecção Disseminada, Extrapulmonar

Não Meningeal. A terapêutica é normalmente iniciada com antifúngicos azóis orais (AII). Os ensaios clínicos utilizaram 400 mg / d de cetoconazol, itraconazol ou fluconazol. Alguns especialistas recomendam doses mais elevadas de fluconazol (BIII). A anfotericina B é uma terapêutica alternativa, especialmente se as lesões aparentarem piorar rapidamente e estiverem em locais particularmente críticos, como a coluna vertebral (BIII). A dose de anfotericina B é semelhante à do tratamento da pneumonia coccidioidal difusa, embora a duração possa ser maior. Debridamento cirúrgico ou estabilização é uma medida adjuvante ocasionalmente importante, se não crítica.Meningite . A terapêutica com fluconazol por via oral é actualmente preferível. A dose utilizada nos ensaios clínicos notificados foi de 400 mg / d (AII) . Alguns médicos iniciam o tratamento com 800 ou 1000 mg / d de fluconazol (BIII). Foram também notificadas doses de itraconazol de 400-600 mg/d como comparavelmente eficazes (BII). Alguns médicos iniciam a terapêutica com anfotericina B intratecal, além de um AZOL, com base na crença de que as respostas são mais rápidas com esta abordagem. A dose e a duração da anfotericina B intratecal nesta circunstância não foram definidas (CIII). Os doentes que respondam à terapêutica com azóis devem continuar este tratamento indefinidamente (AIII).

hidrocefalia quase sempre requer um shunt para descompressão (AIII). A hidrocefalia pode desenvolver-se independentemente da terapêutica utilizada, não sendo necessária a mudança para terapêutica alternativa (BIII). Os doentes que não respondem ao tratamento com fluconazol ou itraconazol são candidatos à terapêutica intratecal com anfotericina B, com ou sem continuação do tratamento com azóis. A dose intratecal de anfotericina B varia normalmente de 0, 01 a 1, 5 mg; é administrada em intervalos que variam de dia para semana, começando com uma dose baixa e aumentando até aparecer intolerância aos doentes.