Quando a remissão completa é incompleta

apenas para os profissionais de saúde

o hematologista-oncologista Leonard Klein tinha boas notícias para o seu paciente, uma mulher de 65 anos com mieloma múltiplo. Após a quimioterapia e um transplante de células-tronco, a doença estava em remissão completa.

mas Klein, que trabalha para especialistas em câncer de Illinois em Niles, a cerca de 32 km de Chicago, também sabia que a batalha de seu paciente provavelmente não tinha terminado. Cerca de 80% dos adultos com mieloma atingem remissão completa, mas a maioria deles vai recair em algum ponto 1.

“que nos diz que existem células cancerígenas residuais que estão além do que podemos detectar visualmente ou pelas varreduras usadas para testar tradicionalmente a remissão completa”, diz Klein.

as novas tecnologias estão aumentando a capacidade dos oncologistas e hematologistas para detectar essas células malignas. Os médicos podem usar esta medida, conhecida como doença residual mínima (DRM), para ajudar a prever o prognóstico de um paciente, fazer escolhas de tratamento, e monitorar sinais precoces de recaída.

a doença Residual pode agora ser rastreada em doenças malignas hematológicas, incluindo leucemia, linfoma e mieloma, e os benefícios destes testes de MRD têm crescido em conjunto com a sua sensibilidade e confiabilidade. Há várias maneiras de medir MRD. O avanço mais recente usa sequenciamento de próxima geração (NGS), que está prestes a se tornar uma parte crítica do atendimento ao paciente. NGS foi inicialmente usado principalmente por médicos em grandes centros acadêmicos, mas está rapidamente se movendo para a comunidade mais ampla de tratamento do câncer.

a short history of MRD

Testing for MRD in cancer care was first done regularly by the Children’s Oncology Group (COG), a global clinical trials network, two decades decade ago. COG fez a avaliação da doença residual um indicador de prognóstico padrão em ensaios clínicos de tratamentos para leucemia linfoblástica aguda pediátrica aguda (LLA).

enquanto a taxa global de recaída para todos os pediatras em cinco anos de remissão é de cerca de 20% 2, o prognóstico de um paciente foi encontrado para variar consideravelmente dependendo do estado MRD em cada fase da terapia. Por exemplo, um estudo prospectivo 3 pela COG rastreou cerca de 2.000 crianças com célula B, Tudo de 2000 a 2005. Os pesquisadores registraram os níveis de MRD das crianças em vários pontos durante seus regimes de tratamento. Entre os achados do estudo estava que 83% dos pacientes que eram MRD-negativos após a fase de consolidação da quimioterapia (geralmente 22-30 semanas em tratamento) evitaram recidiva em 5 anos, em comparação com apenas 43% dos pacientes que eram MRD-positivos naquela conjuntura.

para testar o MRD, os investigadores do estudo utilizaram a citometria de fluxo para avaliar os anticorpos com marcação fluorescente ligados a marcadores específicos na superfície das células cancerígenas. A sensibilidade da citometria de fluxo convencional para MRD é de cerca de 0.01%, O que significa que pode detectar 1 célula cancerosa em 10 000 células, mas os resultados podem variar significativamente de laboratório para laboratório 4. Um teste MRD alternativo utilizando a amplificação por reacção em cadeia da polimerase (PCR) identifica sequências de ADN únicas específicas das células cancerígenas. A PCR é mais sensível do que a citometria de fluxo, mas é menos utilizada, em parte porque o teste é tecnicamente complexo e demorado para realizar 5.

the most recently developed test for MRD uses NGS. Esta técnica primeiro avalia uma amostra colhida no diagnóstico para determinar as seqüências de DNA específicas do câncer do paciente. Ao longo do tratamento, amostras subsequentes são avaliadas para o DNA específico do câncer para ver quantas células do câncer permanecem. Ele é poderoso o suficiente para encontrar uma única célula cancerosa em um milhão de células, desde entrada de amostra suficiente.

a rápida melhoria dos testes de MRD tornadas possíveis pela NGS technologies tem ajudado a mover MRD para além do domínio dos ensaios clínicos, para o cuidado regular do paciente como uma ferramenta para orientar as decisões de gestão clínica.

“o campo de oncologia está tentando se mover para encontrar formas de detectar a doença residual depois que os pacientes receberam terapia, de modo que podemos prever quem é mais ou menos provável de recaída”, diz Aaron Logan, um hematologista-oncologista da Universidade da Califórnia, São Francisco, que usa NGS de monitoramento MRD para seus pacientes de leucemia.Logan descreve o MRD da NGS como um dos indicadores de prognóstico mais importantes para o paciente. “Ele lhe dá uma foto do que a resposta real do paciente foi ao tratamento”, explica. “E isso permite que você adapte o plano de terapia para o paciente.”

um paciente MRD-negativo é geralmente seguro para ficar em seu curso atual de tratamento, diz Logan. “Considerando que, com pacientes que são MRD positivo, você sabe que alguns elementos de sua leucemia não são adequadamente responsivos à quimioterapia, então temos a oportunidade de intervir com outros tratamentos.”

In addition, says Klein, if being MRD-negative allows a patient to stop treatment, that avoids not only toxicity but also more cost. “Na comunidade”, acrescenta, ” isso é incrivelmente importante.”

a more personalized treatment plan

Cancer treatment is a long road, lined with decision points where clinicians need to weigh potential risks and benefits. Deve continuar com o regime de tratamento actual ou mudar para outro? Deve considerar um transplante de células estaminais? Podes fazer uma pausa da terapia? Em todas estas escolhas, a avaliação MRD pode ser um ponto crítico de dados para cuidados personalizados.

Raya Mawad, uma hematologista-oncologista no Instituto Sueco do câncer em Seattle, tem feito uso frequente de testes de MRD para ajudar a informar as decisões de cuidados para seus pacientes de leucemia.

há alguns anos, um dos adultos de Mawad todos os doentes tinham atingido remissão após indução com uma terapêutica combinada de inibidores da Hiper-CVAD e da tirosina cinase. A vó e a paciente avaliavam os benefícios de um transplante de células estaminais.

enquanto os transplantes de células estaminais são uma opção potencialmente eficaz, de longo prazo para o tratamento do cancro, eles podem ter efeitos secundários graves, mesmo fatais. “Internar alguém num transplante alogénico de células estaminais é uma grande decisão”, diz Mawad. Mais pesquisas vinculação MRD avaliação com recidiva de risco sobre o curso do tratamento poderia, ela diz, “ajudar os médicos a identificar pacientes que podem se beneficiar de um transplante de células-tronco contra aqueles que poderiam estar dispostos a adiar esse passo com acompanhamento de perto depois”.

Mawad e seu paciente optaram contra o transplante após o seu MRD ser negativo de acordo com a citometria de fluxo, PCR e NGS. Em vez disso, eles continuaram a verificar a medula óssea para a doença residual a cada três meses. Cerca de um ano mais tarde, o teste NGS revelou um baixo nível de MRD, enquanto todos os outros testes continuaram a ser negativos, o que ainda era o caso no seguimento de um mês mais tarde, quando a avaliação NGS mostrou um aumento.

“começamos a colocar em movimento o planejamento do tratamento para a recaída iminente”, incluindo os preparativos para um transplante de células-tronco, diz Mawad. Eles também procuraram aprovação de seguro para o medicamento leucemia blinatumomab, o primeiro tratamento indicado para pacientes MRD-positivo em todos.

de acordo com Mawad, a chave para desbloquear verdadeiramente o poder dos testes de MRD da NGS no tratamento do cancro serão estudos prospectivos em larga escala que o integrem com outros resultados de testes em pontos de tempo clínicos importantes relacionados com opções específicas de tratamento. “Eu prevejo que os dados virão nos próximos anos e mudarão a paisagem da avaliação MRD para doenças malignas linfóides e tomada de decisões de tratamento”, diz ela.

o objetivo final, é claro, é melhorar os resultados dos pacientes, e Klein acredita que, à medida que a monitorização da doença residual da NGS se torna uma parte dos cuidados padrão, aumenta a fasquia para o sucesso do tratamento. “Sabemos há muito tempo que a definição de remissão completa é insatisfatória, porque a expectativa é que você esteja curado de sua malignidade. Sabemos que uma grande fração dos pacientes que entram na remissão completa definida tradicionalmente vai recair”, diz ele. “Com MRD, as pessoas estão fazendo testes iniciais para ajudar a orientar a gestão e o tratamento, e eles estão agora tentando tratar os pacientes não só para a remissão completa, mas até que eles são MRD negativo.”

de fato, rastreamento de câncer residual foi fundamental para o paciente de Klein com mieloma múltiplo. Para evitar a recaída, ela começou por tomar lenalidomida como terapêutica de manutenção, mas isso levou a complicações graves, incluindo baixas contagens de glóbulos vermelhos e plaquetas. Ele tirou amostras de células da medula óssea do paciente e mandou-as para o laboratório que fez o teste de MRD da NGS. Uma semana depois, recebeu um relatório indicando que o seu paciente era MRD negativo. Klein sentiu-se confortável em parar a terapia de manutenção e aliviar os efeitos colaterais perigosos.

“como oncologista comunitário, eu preciso ser capaz de oferecer aos meus pacientes os tipos de testes muito úteis oferecidos por centros universitários de câncer que podem estar muito longe”, diz ele. “Não importa onde esteja a sua prática, você ainda tem um paciente com uma doença.”