Traços complexos

recentemente, com o rápido aumento dos dados genéticos disponíveis, os pesquisadores começaram a caracterizar melhor a arquitetura genética de traços complexos. Uma surpresa tem sido a observação de que a maioria dos loci identificados em GWASs são encontrados em regiões não codificadas do genoma; portanto, em vez de alterar sequências proteicas diretamente, tais variantes provavelmente afetam a regulação genética. Para compreender os efeitos precisos destas variantes, o mapeamento QTL foi utilizado para examinar os dados de cada etapa da regulação genética. ; por exemplo, mapeamento de dados de sequenciação de RNA pode ajudar a determinar os efeitos das variantes nos níveis de expressão de mRNA, que então presumivelmente afetam o número de proteínas traduzidas. Uma análise abrangente dos níveis de QTLs envolvidos em várias etapas regulamentares—atividade Promotora, taxas de transcrição, níveis de expressão de mRNA, níveis de tradução e níveis de expressão proteica—mostrou que altas proporções de QTLs são compartilhadas, indicando que a regulação se comporta como uma “cascata sequencial ordenada” com variantes afetando todos os níveis de regulação. Muitas destas variantes actuam por afectar a ligação do factor de transcrição e outros processos que alteram a função cromatina—passos que ocorrem antes e durante a transcrição do ARN.

para determinar as consequências funcionais destas variantes, os investigadores têm-se centrado em grande parte na identificação de genes-chave, vias e processos que conduzem comportamentos de traços complexos; uma suposição inerente tem sido que as variantes mais estatisticamente significativas têm o maior impacto em traços porque eles agem afetando estes drivers-chave. Por exemplo, um estudo coloca a hipótese de que existem genes limitadores de taxa fundamentais para a função das redes reguladoras de genes. Outros estudos identificaram os impactos funcionais de genes-chave e mutações em transtornos, incluindo autismo e esquizofrenia. No entanto, a 2017 analysis by Boyle et al. argumenta que, enquanto genes que afetam diretamente traços complexos existem, as redes reguladoras são tão interconectadas que qualquer gene expressado afeta as funções desses genes “núcleo”; esta ideia é cunhada a hipótese “onigênica”. Enquanto estes genes “periféricos” cada um têm pequenos efeitos, o seu impacto combinado excede em muito as contribuições dos próprios genes do núcleo. Para sustentar a hipótese de que os genes do núcleo desempenham um papel menor do que o esperado, os autores descrevem três observações principais: a hereditariedade de traços complexos é espalhada ampla, muitas vezes uniformemente, pelo genoma; os efeitos genéticos não parecem ser mediados pela função específica do tipo celular; e os genes nas categorias funcionais relevantes apenas modestamente contribuem mais para a hereditariedade do que outros genes. Uma alternativa à hipótese omnigênica é a ideia de que os genes periféricos agem não alterando genes do núcleo, mas alterando Estados celulares, como a velocidade da divisão celular ou resposta hormonal.