tratamento primário invasivo Cervical com quimioradiação

o que todos os médicos devem saber é se tem a certeza de que o seu doente tem doença? O que esperas encontrar?

os doentes com carcinoma do colo do útero apresentam habitualmente hemorragias anormais ou descarga acastanhada frequentemente observadas após relações sexuais ou ocorrem espontaneamente entre ciclos menstruais. Outros sintomas incluem dor pélvica, dispareunia, obstruções ureterais bilaterais com insuficiência renal iminente, sem antecedentes de sintomas urinários, frequência urinária e urgência sugestiva de invasão precoce da bexiga, e dor nas costas. A tríade de dor nas costas, edema da perna, e um rim não funcional é evidência de um carcinoma avançado com extenso envolvimento da parede pélvica. A maioria dos doentes diagnosticados com cancro do colo do útero invasivo não cumpriram o rastreio recomendado.

diagnóstico e diagnóstico diferencial

a terapêutica bem sucedida para o cancro do colo do útero requer uma avaliação detalhada da condição médica geral do doente e do tamanho e extensão da doença. Antecedentes cirúrgicos, infecções pélvicas, doença médica (especialmente história de doença auto-imune sistémica, colite ulcerativa e diabetes), hábitos (incluindo história de tabagismo) e outras condições que possam influenciar a tolerância do doente ao tratamento e o risco de complicação devem ser cuidadosamente documentados. Uma avaliação precoce das circunstâncias sociais do paciente é particularmente importante porque as mulheres com câncer cervical muitas vezes vêm de circunstâncias sociais difíceis e têm apoio familiar limitado.O exame físico é a parte mais importante do diagnóstico e tratamento do cancro do colo do útero. O estadiamento do câncer cervical é clínico e baseia-se principalmente no exame físico, que deve incluir uma cuidadosa inspeção dos órgãos genitais externos, vagina e colo do útero. A biópsia da lesão é necessária para confirmar o diagnóstico do câncer. O exame deve incluir um exame vaginal digital muito completo para determinar quaisquer anormalidades vaginais, bem como uma avaliação inicial do tamanho e morfologia do tumor cervical. Deve ser realizado um exame rectovaginal para determinar se a doença está a envolver a marametria, incluindo os ligamentos largo e uterosacral. O tamanho do tumor cervical é determinado durante esta parte do exame.A cistoscopia e a proctoscopia são geralmente efectuadas se o doente apresentar sintomas sugestivos de envolvimento da bexiga ou rectal ou se houver sugestão de envolvimento por imagiologia. Todos os doentes devem ter hemograma completo para procurar anemia, medição dos electrólitos séricos, azoto ureico sanguíneo e níveis de creatinina no momento do diagnóstico.

raio-X do tórax e pielografia intravenosa são os únicos exames radiográficos que podem ser usados para determinar o estadiamento do figo do paciente. No entanto, outros estudos de imagiologia são importantes para determinar o tratamento e prognóstico para os doentes com cancro do colo do útero localmente avançado. Tanto a ressonância magnética quanto a tomografia computadorizada são igualmente eficazes no diagnóstico de nódulos positivos; no entanto, a ressonância magnética é superior à tomografia computadorizada na avaliação da localização do tumor, Tamanho do tumor, profundidade da invasão estromal, extensão vaginal e extensão parametrial do câncer cervical. Estudos recentes descobriram que a tomografia de emissão positrão (PET) é mais sensível e específica para o envolvimento nodal, em seguida, TC ou MRI e é o estudo preferido para determinar o envolvimento nodal, bem como para determinar metástases distantes. A cirurgia continua a ser o padrão-ouro para determinar o envolvimento nodal.

A. que terapias deve iniciar imediatamente, ou seja, de imediato?

se um doente está a sangrar activamente e está anémico, o doente deve ser embalado vaginalmente, admitido no hospital e transfundido. Se a hemorragia não parar, então a radioterapia emergente pode ser iniciada para ajudar a controlar a hemorragia. Se o doente tiver hidronefrose grave, o rim afectado deve ser comprimido através do stent ou da colocação de nefrostomia.Qual deve ser a terapêutica definitiva inicial para o cancro?

os doentes com tumores em fase inicial são frequentemente submetidos a remoção cirúrgica, mas a radiação continua a ser uma alternativa viável em todos os doentes. As co-morbilidades etárias e o estado de desempenho do doente devem ser considerados quando se decide o tratamento óptimo. Pacientes que têm cancros microinvasivos podem ter histerectomia extrafascial ou até mesmo conização. A profundidade da invasão, Tamanho do tumor e envolvimento do espaço linfvascular (LVSI) determina se linfadenectomia é necessária. Uma vez que um tumor é IA2 e além do linfonodo, ressecção é necessária se a escolha da terapia definitiva é cirúrgica.

pacientes com Estadio IB2 e Estadio mínimo IIA são considerados tecnicamente ressecáveis e o manejo ideal destes tumores é um assunto de considerável controvérsia. A aproximação destes tumores varia de centro a Centro. Em um ensaio aleatorizado, Landoni e colegas encontraram a mesma sobrevivência em pacientes com estágio IB2 tratados com radioterapia definitiva ou cirurgia radical. Contudo, 84% dos doentes submetidos a cirurgia receberam radioterapia pós-operatória e apresentaram uma taxa de complicação mais elevada. A maioria dos médicos optam pela quimioradiação com tumores de 5 cm ou mais, já que a taxa de complicações significativas de histerectomia radical seguida pela necessidade de quimioradação adjuvante excede 10%.

embora a radioterapia seja eficaz em doentes com doença IB2 em Estadio, até 8-10% dos doentes com doença volumosa apresentaram recorrência da doença central. Isso levou os investigadores a avaliar o uso de histerectomia extra-social. No entanto, um grande estudo aleatorizado, relatado por Key e colegas, não encontrou diferença na sobrevivência global em doentes tratados com histerectomia extra-social em comparação com doentes que não receberam histerectomia extra-social quando a quimioterapia concomitante foi utilizada. De facto, estudos recentes mostram que a terapêutica de quimioradiação deve ser considerada o tratamento padrão para a maioria dos doentes com doença de fase IB2 e fase IIA. O papel da debulking cirúrgico de gânglios linfáticos aumentados não é claro, mas se os nódulos são maiores do que vários centímetros, deve ser considerado e deve ser feito extra-peritoneal para reduzir comoplicações com radioterapia é adicionado.

a terapêutica com Quimioradiação é o tratamento primário para doentes com doença de fase IIB-IVA. O sucesso do tratamento depende de um equilíbrio cuidadoso entre o feixe externo (EBRT) e a braquiterapia que otimiza a dose para o tumor e os tecidos normais e na duração total do tratamento. Estudos demonstraram que a protracção do tratamento para além das 7-8 semanas reduz a probabilidade de controlo da doença pélvica.A radioterapia é administrada em duas partes, incluindo EBRT e braquiterapia. Os campos pélvicos de feixes externos incluem os tecidos cervix e paracervical, incluindo os ligamentos largos e ligamentos uterosacrais, bem como os nós em risco, incluindo os obturadores, ilíaco externo, ilíaco interno, ilíaco comum e nódulos pré-sacrais. Doses de 45-50 Gy são geralmente administradas em 5 semanas para tratar a doença microscópica e para encolher o tumor primário.Feixes de fótons de alta energia são usados para poupar tecidos superficiais e a maioria dos pacientes são tratados com uma técnica de quatro campos (anterior, posterior e dois campos laterais). Os campos pélvicos têm uma fronteira superior a L4 / L5 para cobrir os gânglios linfáticos de echelon primário com uma margem; no entanto, se o doente tem nódulos ilíacos comuns positivos, a fronteira superior deve ser a parte superior de L2 e se o doente tem nódulos para-aórticos positivos, a parte superior do campo deve ser T12. Os pacientes com nódulos positivos devem ter um impulso após 45 Gy para levar os nódulos positivos para 60-66 Gy.A braquiterapia é geralmente administrada utilizando aplicadores pós-carregamento que são colocados na cavidade uterina e vagina. A braquiterapia pode ser administrada a uma taxa de dose baixa (LDR) (40-60 cGy/H) ou a uma taxa de dose elevada (HDR) (inferior a 100 cGy/hr). A vantagem da braquiterapia HDR é que ela pode ser feita inteiramente em ambulatório. Factores como a optimização da posição do aplicador, o uso equilibrado da terapia externa do feixe e a braquiterapia, a duração global do tratamento compacto e o fornecimento de uma dose adequada ao tumor, respeitando os limites normais de tolerância tecidular, são fundamentais para o sucesso quando se utiliza a braquiterapia HDR ou LDR.

para obter a recuperação ideal do tecido normal, a braquiterapia HDR é entregue em 4-6 frações nos Estados Unidos. Os doentes devem ser examinados regularmente para determinar quando devem iniciar a braquiterapia. A braquiterapia deve ser considerada logo que o diâmetro do tumor seja igual ou inferior a 4 cm, especialmente quando se utiliza a braquiterapia HDR para manter o tratamento total até 8 semanas ou menos.A prescrição de Dose para a braquiterapia actualmente nos Estados Unidos baseia-se no relatório 38 da ICRU (International Commission on Radiation Units and Measurements, 1985), pontos de referência, incluindo o ponto a, que representa a dose para-central e situa-se aproximadamente no cruzamento da artéria ureter e uterina. O objetivo final é obter uma dose baixa de 80-85 Gy equivalente ao ponto a, combinando doses de feixe externo e braquiterapia.Durante a última década, a braquiterapia adaptativa guiada pela imagem tem sido utilizada para adaptar o tratamento e, esperemos, aumentar o controlo local e diminuir os efeitos secundários a longo prazo. Um estudo de Viena mostrou melhores resultados com o uso de braquiterapia baseada em imagens com menos efeitos colaterais em comparação com pacientes anteriores não tratados com orientação baseada em imagens. No entanto, são necessários estudos maiores para mostrar um benefício claro para a braquiterapia baseada na imagem.

em 1999, o NCI emitiu um alerta afirmando que todos os doentes com cancro do colo do útero localmente avançado devem ser tratados, quando possível, com quimioterapia concomitante e radioterapia. Este estudo foi emitido após 5 ensaios principais que demonstraram que a quimioterapia concomitante (à base de platina) e a radioterapia eram melhores do que a radioterapia isolada no tratamento do cancro do colo do útero localmente avançado. Desde então, uma meta-análise de 18 ensaios aleatorizados confirmou que a quimioradioterapia é melhor do que a radioterapia isolada no tratamento do cancro do colo do útero localmente avançado; no entanto, a quimioterapia concomitante não tem de ser à base de platina e que pode haver um benefício para o uso de quimioterapia adjuvante também.

nos Estados Unidos, o tratamento padrão para o carcinoma do colo do útero localmente avançado é a cisplatina semanal a 40 mg/m2 com radioterapia. No entanto, um grande ensaio aleatorizado em curso está avaliando o uso de quimioterapia adjuvante, além de quimioterapia concomitante e radioterapia neste grupo de doentes.

A. que complicações podem surgir como consequência da condição? Existem estratégias para reduzir o risco de complicações?

a Anemia é provavelmente a consequência mais comum do cancro do colo do útero e deve ser tratada com transfusões. Vários estudos demonstraram que os doentes com hemoglobina inferior a 10 têm recidivas locais mais elevadas do que os doentes com hemoglobina superior a 10. Além disso, embalagem vaginal e início emergente da terapia de radiação pode reduzir sangramento ativo inicialmente. Se houver apenas uma pequena hemorragia, a solução de subsulfato férrico (solução de Monsel) no momento do exame pode ajudar a reduzir a hemorragia.

o bloqueio dos uretros (hidronefrose) devido à doença é outra consequência comum da doença localmente avançada. Isto deve ser tratado com stents ou tubos de nefrostomia, especialmente se a função renal for afectada. A insuficiência renal pode limitar a utilização de quimioterapia à base de Platina durante o tratamento, pelo que deve ser tratada imediatamente.

a dor é outra consequência comum do cancro do colo do útero localmente avançado e o seu tratamento é crucial para a qualidade de vida dos doentes. A radioterapia vai ajudar com a dor, mas leva tempo para ser eficaz. Os medicamentos para a dor são úteis, mas ter uma boa equipe de gerenciamento de sintomas para ajudar definitivamente melhora o cuidado do paciente. Medicamentos para a dor aumentar a incidência de obstipação, que já pode ser um problema devido à doença, e amaciadores de fezes, bem como laxantes leves pode ajudar a gerenciar este problema.

cancro avançado localmente pode resultar em fístulas tais como vesico-vaginal e recto-vaginal.

B. que complicações podem surgir como consequência do tratamento – quimio, radiação e cirurgia?As complicações podem ser divididas em complicações agudas (complicações que ocorrem durante o tratamento) e complicações tardias (complicações que ocorrem após o tratamento).Podem ocorrer complicações agudas do tratamento externo com feixe, braquiterapia e quimioterapia. As complicações comuns da quimioterapia incluem náuseas / vómitos, que podem ser controlados com medicação anti-náusea, e zumbidos no ouvido e perda auditiva (controlada com a interrupção da quimioterapia). A maioria dos pacientes vai experimentar pelo menos alguma diarréia durante a irradiação de feixes externos, que pode ser controlada com medicamentos orais e modificações dietéticas. Menos frequentemente, as doentes podem queixar-se de irritação da bexiga ou uretral, que pode ser controlada com cloridrato de fenazopiridina ou anti-espasmódicos após análise da urina e cultura da urina, descartou uma complicação do tracto urinário. As complicações da braquiterapia são menos comuns, mas incluem perfuração uterina, laceração vaginal e eventos tromboembólicos.Complicações tardias da radioterapia envolvem o recto, bexiga ou intestino delgado. As estimativas globais do risco de grandes complicações da radioterapia geralmente variam entre 5-15%. As complicações gastrointestinais mais graves ocorrem com os primeiros 3 anos, enquanto que o tempo médio para o início das principais complicações do trato urinário tende a ser um pouco mais longo do que isso. As complicações tardias mais frequentes envolvem sangramento da bexiga ou recto. Os riscos de desenvolver hematúria ou hematocezia grave o suficiente para exigir transfusão foram de 2,6% e 0.7% em 5 anos em uma grande série do centro de câncer de M. D. Anderson. O risco global de desenvolver uma fístula gastrintestinal ou urinária foi de 1, 7% aos 5 anos, com um risco aumentado para doentes que foram submetidos a histerectomia adjuvante ou linfadenectomia transperitoneal antes do tratamento.

O risco de obstrução do intestino delgado é fortemente correlacionada com um número de características do paciente, incluindo pacientes tamanho (mais fino pacientes estão em maior risco de complicações), história de infecção pélvica, história de tabagismo, como bem tem pélvica doses de radiação superiores a 50 Gy. Os doentes tratados com radiação para o carcinoma do colo do útero tendem a ter diferentes graus de atrofia, telangiectase ou cicatrizes do terço superior da vagina. Em 5-10% dos doentes tratados com cancro do colo do útero ocorre ulceração ou necrose vaginal apical ligeira a moderada. A verdadeira incidência de encurtamento vaginal é desconhecida; no entanto, o encurtamento grave é mais comum em pacientes pós-menopáusicos, pacientes que são menos ativos sexualmente e pacientes com doença mais avançada na apresentação.

todas as mulheres tratadas com radioterapia definitiva para a pélvis sofrem menopausa, a menos que os ovários tenham sido transpostos e estejam fora do campo radiado. Portanto, eles vão sofrer todas as complicações da menopausa, incluindo flashes quentes, alterações de humor, diminuição da libido, secura vaginal e diminuição da densidade óssea. Os estudos relataram uma incidência de 3-10% de fracturas ósseas espontâneas no campo tratado.Que outras terapêuticas são úteis para reduzir as complicações?

em geral, as fontes de radiação de energia mais elevada e o uso de radioterapia modulada de intensidade (IMRT) reduzem as complicações. Além disso, tentar evitar o uso de radiação após laparotomia é útil na prevenção de complicações. Os tratamentos de complicações diferem dependendo de quando as complicações ocorrem. Durante o tratamento as complicações são geralmente devido à quimioterapia ou radioterapia externa de feixe. Para as náuseas / vómitos devidos à cisplatina semanal, deve utilizar-se um anti-emético de rotina, uma vez que é melhor prevenir do que esperar que as náuseas ocorram. Ondansetron ou seus equivalentes são bons anti-eméticos para começar.

modificação da dieta com redução da fibra, bem como a loperomida ou difenoxilato/atrofina ajudam a controlar a diarréia que geralmente ocorre a partir da 3ª a 4ª Semana de radioterapia externa de feixe. O cloridrato de fenazopiride ou qualquer anti-espasmódicos ajudará com a frequência urinária e queimadura. Os doentes que fumam devem ser fortemente encorajados a parar para ajudar a reduzir o risco de complicações e recorrência da doença, e os programas de cessação tabágica devem ser recomendados aos doentes.

após o tratamento, as mulheres pré-menopáusicas devem ser consideradas para as hormonas de substituição (uma combinação de estrogénio e progestina) para ajudar nas síndromes menopáusicas, bem como para reduzir o risco de osteoporose. O creme vaginal estrogénio ajudará a curar a vagina após a radioterapia e também ajudará com a secura vaginal. Todas as mulheres devem tomar multi-vitaminas, cálcio e vitamina D para ajudar a prevenir a osteoporose. Dilatadores vaginais utilizados regularmente (pelo menos duas vezes por semana) e/ou relações sexuais regulares irão ajudar a reduzir o risco de encurtamento vaginal, bem como dispareunia.O que diria ao paciente e à família sobre o prognóstico?O carcinoma do colo do útero é uma doença muito curável se encontrado precocemente e tratado correctamente. O objetivo do tratamento com uma combinação de radioterapia externa de feixe, quimioterapia e braquiterapia é curar o paciente. A taxa de cura é dependente do estágio de FIGO, Tamanho do tumor, envolvimento nodal, histologia, grau, e fatores relacionados ao paciente, bem como a qualidade e duração do tratamento.

os doentes com doença IB2 em fase de FIGO têm taxas de sobrevivência de 5 anos que variam entre 70-90%, dependendo do tamanho da doença. O Eifel e os colegas relataram taxas de sobrevivência específicas da doença de 5 anos de 90%, 86% e 67% em doentes com tumores Estadio IB com diâmetros cervicais inferiores a 4 cm, 4-4.9 cm e 5 cm ou mais, respectivamente. As taxas de sobrevivência de 5 anos de pacientes com doença de estágio IIA variam de 70-85%, e como as taxas de sobrevivência para pacientes com doença de estágio IB2, as taxas de sobrevivência são muito dependentes do tamanho do tumor.Foram notificadas taxas de sobrevivência de 65-75%, 35-50% e 15-20% em doentes com tumores de fase IIB, IIIB e IV, respectivamente, tratados apenas com radioterapia. A adição de regimes contendo platina pode melhorar ainda mais o controlo local e a sobrevivência. No entanto, tanto o controlo local como a recorrência de doenças distantes continuam a ser problemas comuns em doentes com doença em Estadio IIIB e IVA. As taxas de sobrevivência em doentes com nódulos para-aórticos positivos são metade das de doentes com fases semelhantes de doença sem envolvimento dos gânglios linfáticos para-aórticos. Um maior número de nós positivos e o tamanho dos nós também afetam a sobrevivência.

B. cenários “e se”

a braquiterapia desempenha um papel crítico no tratamento do cancro do colo do útero. Vários estudos demonstraram que os resultados se agravam se não for utilizada braquiterapia. Um estudo recente de padrões de cuidados mostrou uma diminuição no uso de braquiterapia no tratamento do câncer cervical, particularmente em centros não-acadêmicos. Outro estudo recente realizado por Han et al, que mostra uma diminuição significativa na utilização da braquiterapia no tratamento do cancro do colo do útero, revelou também que os doentes tratados com feixe externo combinado e braquiterapia tinham uma sobrevivência global significativamente melhor do que os tratados apenas com EBRT (65% e 50%, respectivamente).

é muito importante que os pacientes com localmente avançado de câncer de colo de ser tratada com uma combinação de quimioterapia/EBRT e braquiterapia para alcançar os melhores resultados, e os pacientes devem ser encaminhados para centros que pode fornecer todos os três destes tratamentos habilmente.A preservação da fertilidade é uma consideração importante em doentes jovens. Aconselhamento Onco-fertilidade deve ser realizada, e estes pacientes devem ser oferecidos opções, tais como traquelectomia radical para pequenos tumores confinados ao colo do útero ou ovo, ou congelamento embrionário ou transposição ovárica em casos de tumores mais avançados.

acompanhar a vigilância e o tratamento das recorrências

os doentes devem ser seguidos de três em três meses após o tratamento com esfregaços de pap durante 2 anos. Recomenda-se a realização de uma PET/CT 3-6 meses após o tratamento. Após 2 anos, recomenda-se que os pacientes sejam seguidos a cada 6 meses por mais 3 anos, e depois anualmente pelo resto de suas vidas. São recomendados esfregaços de Pap e exames pélvicos em cada visita de acompanhamento. É recomendada imagiologia adicional dependendo dos sintomas. A terapia para a doença recorrente é discutida no capítulo para o tratamento da doença recorrente.Qual é a evidência para recomendações específicas de tratamento e gestão?

Eifel, PJ, Jhingran, a, Atkinson, HN. “Correlation of smoking history and other patient characteristics with major complications of pélvic radiation therapy for cervical cancer”. J Clin Oncol. volume. 20. 2002. pp. 3651-7. (Um dos poucos estudos que mostra os efeitos colaterais a longo prazo da terapia de radiação, incluindo taxas e causas.)

Eifel, PJ, Winter, K, Morris, M. “pélvica irradiation with concurrent Chemistry versus pélvic And para-aortic irradiation for high-risk cervical cancer: an update of radiation therapy oncology group trial (RTOG) 90-01”. J Clin Oncol. volume. 22. 2004. pp. 872-80. (Um dos principais ensaios de quimioradiação – esta é uma actualização do ensaio original.)

Vale, C, Tierney, JF, Stewart, LA. “Reducing uncertainties about the effects of chemoradioterapia for cervical cancer: a systematic review and meta-analysis of individual patient data from 18 randomized trials”. J Clin Oncol. volume. 26. 2008. pp. 5802-12. Uma meta-análise de todos os ensaios de quimioradiação mostrando que a terapêutica de quimioradiação é benéfica no tratamento do cancro do colo do útero localmente avançado; no entanto, o benefício não é tão elevado quanto o esperado nos doentes em fase III-B.)

Keys, HM, Bundy, BN, Stehman, FB. “Cisplatina, radiation and adjuvant hysterectomy for bulky stage IB cervical carcinoma”. New Engl J Med. volume. 340. 1999. pp. 1154-61. (Another Pivot article to showing chemoRT was better than radiation therapy alone. Também neste artigo, a adição de histerectomia não aumentou a sobrevivência.)

Potter, R, Georg, P , Dimopoulos, JC. “Clinical outcome of protocol based image (MRI) guided adaptive brachytherapy combined with 3D conformal radioterapia with or without quimioterapioterapioterapiation in patients with locally advanced cervical cancer”. Radiother Oncol. volume. 100. 2011. pp. 116-23. (Um dos primeiros artigos mostrando a vantagem da imagem = braquiterapia baseada.)

Han, K, Milosevic, M, Flyes, A. “Trends in the utilization of brachytherapy in cervical cancer in the United States”. Int J Radiat Oncol Biol Phys. volume. 87. 2013. pp. 111-9. (Estudo recente que mostra uma diminuição na utilização da braquiterapia no tratamento do cancro do colo do útero com uma diminuição na sobrevivência em doentes em que não foi utilizado.)

Landoni, F, Maneo, A, Colombo, A. “Randomised study of radical surgery versus radioterapia for stage Ib-IIA cervical cancer”. Lanceta. volume. 350. 1997. pp. 535-40. (Um documento de referência para o tratamento de doentes com carcinoma do colo do útero em Estadio IB2.)

Grigsby, PW, Siegel, BA, Dehdashti, F. “Lymph node staging by positron emission tomography in patients with carcinoma of the cervix”. J Clin Oncol. volume. 19. 2001. pp. 3745-9. (Primeiro artigo para realmente mostrar o benefício para o uso de PET na preparação e tratamento do carcinoma cervical.)

Fyles, a, Keane, TJ, Barton, M. “The effects of treatment duration in the local control of cervix cancer”. Radiother Oncol. volume. 25. 1992. pp. 273-9. (Um dos vários estudos que mostram que o tempo de tratamento é tão importante no tratamento do carcinoma cervical.)