Uma promissora opção de tratamento para o refratário do sexo masculino primário choriocarcinoma: relato de dois casos

Introdução

Choriocarcinoma é um raro trophoblastic tumor que podem secretar gonadotrofina coriônica humana (HCG). Pode ser categorizado como coriocarcinoma não-gestacional (coriocarcinoma primário) e coriocarcinoma gestacional. O coriocarcinoma primário é altamente invasivo e extremamente raro nos homens. Pode ainda ser subdividido em coriocarcinoma gonadal e coriocarcinoma extragonadal com base na origem e local primário (1,2). Os regimes de quimioterapia habitualmente utilizados são EMA / CO (etoposido, metotrexato, actinomicina D, ciclofosfamida e vincristina) e TP (paclitaxel e cisplatina), mas o coriocarcinoma primário masculino avançado é insensível à quimioterapia e apresenta um prognóstico fraco, com uma sobrevivência global média de apenas cerca de meio ano (3,4). Aqui nós analisados retrospectivamente dois pacientes com avançado masculino primário choriocarcinoma, um dos que receberam a quimioterapia sozinha e morreu de doença progressiva, os outros que receberam pembrolizumab combinado com quimioterapia e atingiu a resposta completa, e nenhuma recorrência foi observada durante 36 meses de seguimento. Até à data, não foi notificado qualquer tratamento bem sucedido do coriocarcinoma primário masculino com pembrolizumab. Pretendemos destacar a resposta limitada do coriocarcinoma primário masculino à quimioterapia, bem como a resposta favorável ao pembrolizumab em pacientes com alta expressão de ligando morte programado 1 (PD-L1) em células tumorais. Apresentamos o seguinte caso de acordo com a diretriz de cuidado (5).

Case presentation

Patient 1

a 26-year-old man was admitted to the Second Xiangya Hospital of Central South University in August 2016 due to tosse and hemoptysis for more than 20 days. Ele não tinha nenhum passado especial de história médica, familiar ou psicossocial. O exame físico mostrou um ligeiro inchaço bilateral da mama e atrofia dos testículos esquerdos. A detecção do marcador tumoral sérico mostrou que a β-HCG foi de 29, 1 mUI/mL (normal <3, 0 mUI/mL). Tomografia computadorizada com contraste torácico (TC) revelou uma massa mediastinal superior anterior e múltiplos nódulos em ambos os pulmões. Soro de hormônio sexual exame mostrou baixa de hormônio folículo-estimulante (0.05 mIU/mL, normal 0.95–11.95 mIU/mL) e o hormônio luteinizante (0.25 mIU/mL, normal 1.14–8.75 mIU/mL) e níveis elevados de prolactina (63.74 ng/mL, normal 3.46–19.40 ng/mL), estradiol (378.48 pg/mL, normal 11.00-44.00 pg/mL) e progesterona (1.79 ng/mL, normal 0.10–0.20 ng/mL) níveis. Foi-lhe diagnosticado coriocarcinoma mediastinal primário após uma biopsia percutânea transdorácica guiada pela TC da massa mediastinal anterior (figura 1A,B). Após 4 ciclos de quimioterapia de primeira linha com EMA/CO (dia 1, actinomycin D 0,5 mg, etoposídeo 100 mg/m2 e metotrexato 100 mg/m2, em seguida, 200 mg/m2 ao longo de 12 h; dia 2, actinomycin D 0,5 mg, etoposídeo 100 mg/m2 e leucovorin 15 mg trimestral (4 doses, 24 h após a primeira administração de metotrexato); dia 8, vincristina 1 mg / m2 e ciclofosfamida 600 mg / m2, de 2 em 2 semanas), os sintomas de tosse e hemoptise foram aliviados, a pontuação do grupo de Oncologia Cooperativa Oriental foi reduzida para 1, e os níveis de prolactina, estradiol e progesterona voltaram ao normal. Durante a quimioterapia, o doente desenvolveu mielossupressão de grau 3 e vómitos graves, que melhoraram após o tratamento com factor estimulante de granulócitos humanos recombinantes e aprepitant. No entanto, a doença progrediu rapidamente com tosse frequente, hemoptise, aumento Da β-HCG sérica e múltiplas metástases cerebrais. Não respondeu a 2 ciclos do regime TP (dia 1, paclitaxel 175 mg/m2 e cisplatina 75 mg/m2, de 3 em 3 semanas). Os seus níveis séricos de β-HCG continuaram a aumentar, e estavam presentes sintomas de hipertensão intracraniana, tais como dores de cabeça, tonturas e vómitos. O doente interrompeu subsequentemente o tratamento e morreu em fevereiro de 2017 com uma sobrevivência global de 6, 5 meses.

Figura 1 imagens patológicas e imunohistoquímicas da massa mediastinal anterior. Células malignas dos fusos e redondos, nucleólus óbvios e divisão nuclear patológica (a) (H&e, ×100); a imunohistoquímica encontrou positividade para a gonadotropina coriónica humana (b) (×100).

paciente 2

um homem de 40 anos foi admitido no segundo Hospital Xiangya da Universidade Central do Sul em setembro de 2016 para uma massa no pescoço esquerdo e dor abdominal durante 1 mês. O paciente era conhecido por ter hepatite C e hérnia inguinal direita, e o resto das histórias médicas, familiares ou psicossociais não eram comuns. Há um mês, sofria de dores abdominais repetidas, aliviadas pela oxicodona/acetaminofeno (5 mg/325 mg, quatro vezes ao dia). O exame físico indicou sensibilidade abdominal e um nódulo indolor no pescoço. Foi-lhe diagnosticado coriocarcinoma do pescoço primário através do exame patológico da biópsia da massa do pescoço esquerdo (figura 2A,B,C). O exame do marcador tumoral sérico mostrou que o seu nível de β-HCG foi de 39.097 mUI/mL, e 18F-fluorodeoxiglicose (FDG)-tomografia de emissão de positrões-CT (PET-CT) (Figura 3) mostrou aumento dos gânglios linfáticos com aumento da captação de FDG em todo o corpo e múltiplos nódulos com aumento da captação de FDG em ambos os pulmões (figura 3A,B,C,D). Depois de receber 3 ciclos de EMA/CO quimioterapia (dia 1, actinomycin D 0,5 mg, etoposídeo 100 mg/m2 e metotrexato 100 mg/m2, em seguida, 200 mg/m2 ao longo de 12 h; dia 2, actinomycin D 0,5 mg, etoposídeo 100 mg/m2 e leucovorin 15 mg trimestral (4 doses, 24 h após a primeira administração de metotrexato); dia 8, vincristina 1 mg/m2 e ciclofosfamida 600 mg/m2, a cada 2 semanas), o soro do doente β-HCG tinha diminuído para 19,063 mIU/mL, mas reforçada CT não mostrou alterações significativas em vários aumento dos gânglios linfáticos em todo o corpo e vários nódulos em ambos os pulmões. Além disso, ele ainda tinha dores abdominais. O doente recebeu então TP de segunda linha (dia 1, paclitaxel 175 mg/m2 e cisplatina 75 mg/m2, de 3 em 3 semanas) durante 3 ciclos. A TC revelou doença estável e a sua β-HCG sérica aumentou para 20.102 mUI/mL. A dor abdominal ainda não tinha melhorado. A imunohistoquímica mostrou que o nível de expressão de PD-L1 nas células tumorais era de 40%. Assim, quimioterapia de terceira linha (dia 1, gemcitabina 2. 000 mg, fluorouracilo 600 mg e leucovorina 600 mg, fluorouracilo 3. 500 mg perfusão intravenosa contínua durante 46 h; dia 8, gemcitabina 2. 000 mg, de 3 em 3 semanas) em associação com pembrolizumab (dia 9, 200 mg, de 3 em 3 semanas) foi administrado durante 3 ciclos. Após este tratamento, a β-HCG sérica do doente diminuiu para dentro do intervalo normal e a sua dor abdominal melhorou significativamente. Ele então recebeu outros 3 ciclos, e PET-CT mostrou que os múltiplos nódulos linfáticos dilatados em todo o corpo desapareceram e múltiplos nódulos pulmonares foram significativamente reduzidos sem a absorção FDG (figura 3E,F,G,H). A terapêutica de associação foi bem tolerada, o doente desenvolveu mielossupressão de grau 2 e náuseas ligeiras, e não houve evidência de efeitos adversos relacionados com o pembrolizumab, tais como disfunção da tiróide, miosite e pneumonite. Foi então administrada manutenção ao doente pembrolizumab em monoterapia (200 mg, de 3 em 3 semanas). A β-HCG sérica foi monitorizada e o aumento da TC foi efectuado periodicamente durante o acompanhamento, não tendo sido observada recorrência durante 36 meses (Figura 4). A linha do tempo clara de dois pacientes, incluindo o processo de tratamento e os resultados foram mostrados na Figura 5.

Figura 2 imagens patológicas e imunohistoquímicas da massa do pescoço esquerdo. As células malignas são observadas no tecido linfóide, com hemorragia, necrose celular e embolus do câncer vascular (A) (H&e, ×100); imunohistoquímica encontrou positividade (40%) para ligantes de morte programados 1 (B) (×100); e gonadotropina coriônica humana (C) (×100).

a Figura 3 PET / CT na admissão mostrou aumento dos gânglios linfáticos com aumento da absorção de FDG (SUVmax =20.6) por todo o corpo e múltiplos nódulos com aumento da absorção de FDG (SUVmax =15.5) em ambos os pulmões (A,B,C,D). PET / CT após a associação de pembrolizumab com quimioterapia demonstrou que os múltiplos nódulos linfáticos dilatados por todo o corpo desapareceram e que múltiplos nódulos pulmonares são significativamente reduzidos sem a captação de FDG (E,F,G,H).

Figura 4 evolução Da β-HCG sérica durante o tratamento. A seta indica o início do pembrolizumab. HCG, gonadotropina coriónica humana.

Figura 5 a linha do tempo de dois pacientes. HCG, gonadotropina coriónica humana; CT, tomografia computadorizada; EMA / CO, etoposido; metotrexato; actinomicina D; ciclofosfamida e vincristina; TP, paclitaxel e cisplatina; G + F, gemcitabina; fluorouracilo e leucovorina; PD-L1, ligando de morte programado 1; PET-CT, tomografia de emissão de positrões-CT.

discussão

coriocarcinoma primário é uma malignidade rara e agressiva com mau prognóstico. Geralmente ocorre na linha média do corpo, incluindo a região retroperitoneum, mediastinum, e pineal, e muitas vezes coexiste com outros componentes tumorais malignos, tais como teratoma, disgerminoma, ou espermatocitoma (6,7). Os doentes têm frequentemente um aumento significativo do nível sérico de β-HCG, e os doentes do sexo masculino têm frequentemente outros sinais específicos, incluindo a feminização da mama, atrofia testicular e perda da libido (8). Metástase hematógena geralmente ocorre cedo, e o pulmão é o local mais comum de metástase (9). O coriocarcinoma primário masculino progride rapidamente, com uma sobrevivência global mediana de apenas 7, 7 meses e uma taxa de mortalidade de 1 mês de 23, 8% (10). O nível sérico de β-HCG pode ser usado como um bom indicador de diagnóstico, prognóstico e efeito terapêutico. O coriocarcinoma feminino é sensível à quimioterapia, e o regime EMA/CO é a primeira escolha (3). A cisplatina, o etoposido e a bleomicina podem ser utilizados em doentes com componentes tumorais das células germinais (11). Paclitaxel, isofosfamida, fosfoadenamina, compostos de platina e epirrubicina podem ser selecionados para tratamento de segunda linha (12,13). Não existe actualmente um regime de quimioterapia padrão para o coriocarcinoma primário masculino, e os regimes de quimioterapia de alta intensidade comuns para o coriocarcinoma feminino são geralmente utilizados. No entanto, como observado nestes dois casos, o coriocarcinoma primário masculino é insensível à quimioterapia isoladamente. Desde que não segmentáveis driver gene ainda não foi identificado no masculino primário choriocarcinoma, os médicos devem explorar outros métodos na base de quimioterapia tradicional para melhorar a eficiência e prognóstico, como a quimioterapia combinada com bevacizumabe ou PD-1/PD-L1 anticorpos monoclonais.

Pembrolizumab é um potente, altamente selectivo, inibidor do ponto de controlo imunológico IgG4 anti-PD-1 totalmente humano que pode activar as células T para matar as células tumorais bloqueando a ligação do receptor PD-1 com PD-L1/2. Estudos confirmaram a sua eficácia em várias neoplasias avançadas e a expressão de PD-L1 é considerada um biomarcador importante para prever a eficácia (14,15). Estudos têm mostrado que a expressão PD-L1 é significativamente maior no coriocarcinoma do que no carcinoma embrionário, espermatocitoma, e outros tipos de tumores de células germinais extragonadais, e seu aumento de expressão está associado com mau prognóstico (16). Houve um relatório anterior de um coriocarcinoma feminino tratado com pembrolizumab, no qual o doente obteve resposta bioquímica completa (17). Adicionalmente, estudos pré-clínicos demonstraram que a quimioterapia aumenta a resposta imunitária anti-tumoral através da regulação dos antigénios tumorais, induzindo a maturação das células dendríticas e inibindo as células T reguladoras (18), sugerindo que o pembrolizumab combinado com quimioterapia pode ser uma opção promissora. No entanto, a morbilidade do coriocarcinoma primário masculino é extremamente baixa, tornando difícil a realização de ensaios clínicos em larga escala para seleccionar a população ideal para o tratamento com pembrolizumab. Em outras neoplasias, a expressão de PD-L1 em células tumorais, carga de mutação tumoral (TMB) e alta instabilidade microssatelita (MSI-H) tem sido mostrado como biomarcadores para prever a eficácia de pembrolizumab (19). Foi lamentável que não tenhamos detectado o estado de TMB e MSI em nosso segundo paciente, então não se sabia se estes dois indicadores tinham eficácia preditiva no coriocarcinoma primário masculino. Para esta doença rara, só podemos referir-nos a outras doenças malignas quando seleccionamos a população ideal, e os clínicos podem tentar detectar o estado de TMB ou MSI quando o doente tinha expressão negativa PD-L1 nas células tumorais. Também é importante notar que a eficácia dramática do pembrolizumab é frequentemente acompanhada por efeitos secundários. Apesar de a tolerância e segurança do nosso segundo paciente serem geralmente boas, tem sido amplamente relatado que o pembrolizumab pode causar eventos adversos graves ou fatais relacionados com o sistema imunitário, tais como cardiotoxicidade, pneumonite e toxicidades neurológicas (20), e o reconhecimento e gestão precoces são cruciais para melhorar os resultados dos doentes. A expressão PD-L1 em nosso segundo paciente foi de 40%, o que levou à administração de pembrolizumab. Após 6 ciclos de quimioterapia combinados com pembrolizumab, o doente obteve resposta imagiológica e bioquímica completa. O Pembrolizumab foi subsequentemente utilizado para a terapêutica de manutenção e não foi encontrada recorrência. Assim, o pembrolizumab demonstrou ainda o seu potencial como uma nova opção de tratamento para o coriocarcinoma primário Refractário do sexo masculino.

conclusões

não existe actualmente um tratamento padrão para o coriocarcinoma primário masculino. Tratámos com sucesso o coriocarcinoma primário refractário masculino com pembrolizumab combinado com quimioterapia. Esta pode ser uma nova opção de tratamento para esta doença e sugere que a expressão de PD-L1 é importante. No entanto, outras investigações são necessárias para fornecer evidência de pembrolizumab no tratamento desta doença rara.

Agradecimentos

Financiamento: Nenhum.

Nota

conflitos de Interesses: todos os autores completaram o formulário de divulgação uniforme ICMJE (disponível em http://dx.doi.org/10.21037/tcr.2020.02.05). Os autores não têm conflitos de interesses a declarar.Declaração Ética: os autores são responsáveis por todos os aspectos do trabalho, garantindo que as questões relacionadas com a precisão ou integridade de qualquer parte do trabalho sejam adequadamente investigadas e resolvidas. Foi obtido consentimento informado por escrito do paciente para a publicação deste manuscrito e de quaisquer imagens que o acompanhassem.

Acesso Aberto Instrução: Este é um Acesso Aberto o artigo distribuídos de acordo com a licença de Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivs 4.0 Internacional (Licença CC BY-NC-ND 4.0), o que permite que não-comercial de replicação e distribuição do artigo, com a estrita condição de que alterações ou edições são feitas e a obra original devidamente citado (incluindo ligações para ambos os formais de publicação através de DOI e a licença). Veja: https://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/.

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