Schwere kongenitale Enzephalopathie verursacht durch MECP2‐Nullmutationen bei Männern: zentrale Hypoxie und reduzierte neuronale dendritische Struktur

Nicht-Mosaik-Männer mit einem 46,XY-Karyotyp und einer MECP2-Nullmutation zeigen einen Phänotyp einer schweren Enzephalopathie bei Neugeborenen, der sich deutlich vom Rett-Syndrom unterscheidet (siehe RTT). Um das Bewusstsein für diese seltene Erkrankung zu schärfen, berichten wir über neue Erkenntnisse in einem sporadischen Fall, vergleichen sie mit 16 zuvor gemeldeten Fällen und legen wichtige Kriterien für die klinische Diagnose fest. Der Proband litt an allgemeiner Hypotonie und Hypoxie, die durch Hypoventilation und unregelmäßige Atmung verursacht wurden. Er entwickelte abnormale Bewegungen, Krampfanfälle und Elektroenzephalogramm-Anomalien. Er konnte nicht gedeihen und keine motorischen Meilensteine erreichen und starb im Alter von 15 Monaten an einem zentralen Atemversagen ohne Diagnose. In einer Muskelbiopsie wurden Typ-II-Fasern im Durchmesser reduziert, was auf eine zentrale Hypoxie hinweist. Bei der Autopsie war das Gehirn klein mit unverhältnismäßiger Reduktion der Frontal- und Temporallappen. Die Synaptophysin-Färbung von synaptischen Vesikeln war in Kleinhirn- und Rückenmarksabschnitten stark reduziert. Die Analyse von Golgi-gefärbten Pyramidenneuronen aus den kortikalen Schichten III und V des Frontal- und Temporallappens ergab drastisch verminderte dendritische Bäume. Die Post-mortem-MECP2-Mutationsanalyse an DNA und RNA aus Fibroblasten ergab eine neuartige De novo 9‐Nukleotid-Deletion einschließlich der Intron 3 / Exon 4-Spleißstelle. Die beiden Nukleotide, die die Deletion flankieren, bilden eine neue Spleißstelle, und dem aberrant gespleißten Transkript fehlen sieben Nukleotide (r.378_384delTCCCCAG), was zu einer Frameshift- und vorzeitigen Terminierungscodon (p.I126fsX11). Männer mit kongenitaler Enzephalopathie, nicht Frauen mit RTT, stellen das wahre menschliche Gegenstück für das häufig untersuchte Mecp2‐ / y-Mausmodell dar und bieten einzigartige Einblicke in die Mechanismen des MeCP2-Mangels.