5 Saker att veta om Kronoterapi

Kronoterapi-behandling av en sjukdom som innehåller kroppens naturliga rytmer och cykler—har studerats sedan 1980-talet, men har nyligen fått fart på grund av tilldelningen av 2017 Nobelpriset i fysiologi eller medicin till Jeffrey C. Hall, Michael Rosbash och Michael W. Young för deras arbete med cirkadiska rytmer. Deras upptäckt av de molekylära mekanismer som styr dygnsrytmen har orsakat kronoterapi att bli ett ämne av största intresse för dem som undersöker de terapeutiska konsekvenserna av denna dygns-cancer anslutning.

1. Kronoterapi syftar till att mildra biverkningarna av kemoterapi genom att anpassa läkemedelsadministrationen till kroppens dygnsrytm.

även känd som en sömn/vakna cykel, är dygnsrytmen en intern klocka som gör att hjärnan och alla biologiska cykler att cykla mellan intervall av vakenhet och sömnighet. Cirkadiska rytmer består av olika element som påverkar dessa intervall, inklusive matvanor, kroppstemperatur och sömntid, liksom yttre faktorer som mörker och ljushet. Kronoterapi innebär synkronisering av den tid då cancerläkemedel administreras med en patients naturliga dygnsrytm med målet att mildra biverkningar samt maximera läkemedlets effektivitet. Detta innebär administrering av läkemedel när friska celler är minst benägna att toxiciteten hos dessa läkemedel eller när cancerceller är mest utsatta för läkemedlets effekter.

2. Att arbeta kyrkogårdsskift eller uppleva frekvent jetlag kan vara cancerframkallande.

en studie av Davis, Mirick och Stevens vid Fred Hutchinson Cancer Research Center i Seattle, Washington, fann att exponering för ljus under natten är förknippad med en ökad risk att utveckla bröstcancer. Utredarna observerade sömnvanorna hos 813 kvinnor som arbetade kyrkogårdsskift 10 år före diagnos. Jämfört med kontroller hade kvinnor som arbetade nattskift under decenniet före diagnosen 60% större chans att utveckla bröstcancer. Det fanns också ett direkt samband mellan antalet arbetade timmar under nattskift och risken för bröstcancer. Studien observerade att det är möjligt att undvika sömn under den tid då dina nattliga melatoninnivåer är på topp.

frekvent jetlag är ett annat möjligt cancerframkallande ämne relaterat till störda cirkadiska rytmer. En studie utförd av Kettner och kollegor vid Baylor College of Medicine i Houston, Texas, observerade att möss som var jetlagg diagnostiserades oftare med äggstockstumörer, B-celllymfom, bukspottskörteltumörer och hepatocellulärt karcinom, bland andra cancerformer. Denna studie observerade att kronisk cirkadisk störning var associerad med ökad risk för cancer, neoplastisk tillväxt och genomisk instabilitet. Eftersom möss har olika cirkadiska rytmer än människor, kräver jetlags roll på cancerrisk hos människor fortfarande undersökning; det föreslås emellertid att den repetitiva cirkadiska störningen i samband med jetlag leder till neuroendokrin dysfunktion och övergripande metabolisk försvagning, vilket leder till ökad risk att utveckla cancer.

3. Det finns för närvarande bara en aktiv klinisk prövning på kronoterapi i USA.

trots det växande intresset för kronoterapi efter Nobelpriset förra året genomförs för närvarande bara en studie i USA om kronoterapi. Denna kliniska studie, med titeln” En randomiserad genomförbarhetsstudie som utvärderar Temozolomidkronoterapi för högkvalitativt gliom”, genomförs vid Washington University i St.Louis, Missouri, av Jian Campian och hennes kollegor och förväntas slutföras 2020. Temozolomid valdes som kemoterapi läkemedel för försöket på grund av dess samband med DNA-skada. Genom användning av kronoterapi hoppas forskare att avslöja om den tid då temozolomid administreras påverkar dess toxicitet eller effektivitet. De 30 deltagarna i försöket tar temozolomid vid antingen 8 AM eller 8 PM, och medan det är för tidigt för avgörande resultat, säger Campian att hittills tar temozolomid vid 8 PM snarare än 8 AM har lett till minskade biverkningar av läkemedlet.

4. Oavsett om du är en morgonperson eller nattperson kan du påverka effektiviteten av kemoterapi.

medan Campians studie har observerat att doseringstiden 8 PM verkar vara optimal för de flesta patienter, är den mest effektiva tiden för ett läkemedels administrering inte universell utan snarare specifik för en patients individuella dygnsrytm. Din individuella cirkadiska rytm är känd som din kronotyp, som i sin mest grundläggande är om du är en morgonperson eller en nattperson. Varje person har individuella intervall av vakenhet och sömnighet, som korrelerar med intern molekylär aktivitet. Således måste kronoterapi anpassas till varje specifik patient även om en viss tid är bättre för de flesta patienter i genomsnitt. Avkodning av personlig kronotyp kan hjälpa till att upptäcka den optimala tiden att gå och lägga sig för att få den bästa nattsömnen, eller i det här fallet den optimala tiden att ta antineoplastiska läkemedel för att deras toxicitet ska vara som lägst och deras effektivitet att vara som störst.

inte bara har människor optimala tider för läkemedelsadministration, men drogerna själva har specifika tider där de kommer att vara mest effektiva. Eftersom varje klass av kemoterapi har en individualiserad metod för att döda celler, har varje läkemedel också ett tidsfönster där det är mest produktivt. Till exempel har fluorouracil, en kemoterapi som ges för att behandla ett antal cancerformer, observerats fungera bäst på natten, medan oxaliplatin, ett läkemedel som oftast används för att behandla avancerad kolorektal cancer, har observerats fungera bäst under eftermiddagen. Francis l Jacobvi, MD, PhD, en kronoterapiforskare vid University of Warwick i Coventry, Storbritannien, har undersökt rollen av dessa läkemedel i metastatisk kolorektal cancer och observerat att kronoterapi resulterade i signifikant lägre toxiciteter.

5. Du kan flytta kroppens dygnsrytm eller till och med störa en tumörs klocka för att göra kronoterapi möjlig för daglig implementering.

medan ämnet kronoterapi har blivit populärt nyligen, finns det många fallgropar i att undersöka kronoterapi som har varit ett hinder för kliniska resultat. En viktig faktor har varit den invasiva karaktären av att förvärva tumörbiopsier, liksom kostnaden och tiden. Av denna anledning tittar många forskare på biomarkörer snarare än tumörprover för att undersöka effekterna av kronoterapi. Till exempel har handledsaktigrafi, hudtemperatur och blod-och salivprover identifierats som relativt effektiva sätt att identifiera om en patients kropp är vaken eller i vila. Men mer exakta och omfattande biomarkörer är nödvändiga för att undersöka individualiserad kronoterapi.

i ett försök att kringgå fallgroparna som har gjort kronoterapi mindre genomförbart för vardagligt genomförande har forskare undersökt sätt att manipulera cirkadiska rytmer för att göra kronoterapi mer praktisk för patientanvändning. Detta kan innebära omgivande belysning, gradvis skiftande sovande scheman, ta melatonintillskott eller ändra kost-eller träningsvanor.

förutom att flytta en patients cirkadiska rytm kan den cirkadiska klockan i själva tumören manipuleras. Kiessling och kollegor vid Douglas Mental Health University Institute i Montreal, Kanada, upptäckte att injicering av tumörer med steroider kan återställa klockfunktionen i cancerceller och därmed minska tumörtillväxten. Injektionen av glukokortikoid dexametason befanns återställa klockgenuttryck i B16 melanomceller, vilket resulterade i en 33% minskning av tumörstorleken på drygt en vecka. Användningen av steroider observerades hämma spridningen av cancerceller, vilket tyder på att patienter kan skörda fördelarna med kronoterapi utan att störa deras dagliga scheman.

framåt

medan kronoterapi främst har associerats med cancerbehandlingar, finns det fördelar med dess användning även inom andra medicinska områden. Kronoterapi observerades vara effektiv vid behandling av högt blodtryck i en studie utförd av Hermida och kollegor vid universitetet i Vigo i Pontevedra, Spanien. Hermida använde handledsaktigrafi som biomarkör för att identifiera cirkadiska rytmer hos patienter samtidigt som de övervakar deras blodtryck genom 48-timmars sessioner. Administrering av antihypertensiva läkemedel före sömn resulterade i att 37% av patienterna hade kontrollerat blodtryck efter 3 månader, i motsats till endast en av de 125 patienter som fick antihypertensiva läkemedel på morgonen. Kronoterapi kan också vara användbar vid psykiatriska tillstånd som bipolär sjukdom. Wu och kollegor vid University of California, Irvine, fann betydande fördelar med att ta antidepressiva medel med tre specifika intervall i patienternas cirkadiska rytmer för att uppnå långvariga svar på drogerna. Studier som dessa bidrar till den breda tillämpligheten av kronoterapi och dess potential över ett spektrum av läkemedelsbehandlingar.

det relativt låga antalet kronoterapi kliniska prövningar har varit ett hinder för framsteg inom området. Förespråkare för kronoterapi, som Chi Van Dang, MD, PhD, en cancerforskare från Wistar Institute i Philadelphia, Pennsylvania, hoppas att ny forskning om cirkadiska rytmer kommer att driva kronoterapi mot att bli ett brett forskat område med en mängd kontrollerade försök att bevisa dess effektivitet. I sin huvudpresentation i September förra året vid National Institutes of Health National Cancer Institute i Bethesda, Maryland, uppmanade Dang onkologer att uppmuntra kronoterapiforskning och implementering: “jag skulle hävda att bevisen visar att det finns en fördel och vi kan inte ignorera det. Vi behöver bara vara mer kloka på hur vi ska hantera utmaningarna.”