Användbarhet av kolestanolnivåer vid diagnos och uppföljning av patienter med cerebrotendinös xanthomatosis / neurologi Acuica (engelsk utgåva)

introduktion

Cerebrotendinös xantomatos (CTX, omim # 213700) är en recessiv autosomal sjukdom som produceras av ett underskott i mitokondriellt enzym sterol 27-hydroxylas (CYP27A1)1 beskrivet av van Bogaert et al.2 år 1937.

ur ett kliniskt perspektiv presenterar patienter med CTX vanligtvis en historia av kronisk diarre sedan spädbarn.3 under det tredje decenniet av livet har de bilaterala grå starr och tendinösa xanthomas. Därefter uppträder neurologiska symptom och dessa kan vara extremt varierade: ataxi, paraparesis, kognitiv försämring, psykiatriska störningar,Parkinsons sjukdom,4 polyneuropati,5, 6 epilepsi och andra.1,3-5 även om tendinösa xanthom förekommer i namnet på denna sjukdom, är de ofta frånvarande, så det utesluter inte i något fall diagnosen.7

den primära metaboliska defekten i CTX består av en förändring i syntesen av gallsyror från kolesterol på grund av mutationer i genen CY27A1, som kodar för mitokondriellt enzym sterol 27-hydroxylas.1,8,9 en brist i CYP27A1 leder särskilt till en minskning av syntesen av chenodeoxikolsyra (CDCA) och en ökning av mellanprodukter, såsom 7 kg-hydroxi-4-cholesten-3-on och dess oxidationsprodukt, kolestanol. Kolestanol produceras också direkt från oxidationen av kolesterol och ackumuleras i alla vävnader, särskilt i hjärnan, lungorna, den kristallina linsen och senorna hos patienter med CTX, så den används som en biokemisk markör för denna enhet.3. låga nivåer av kolestanol finns i de flesta vävnader hos däggdjur och dess absorption, tillsammans med fytosteroler, är extremt låg hos människor.

en förhöjd nivå av kolestanol i plasma kan emellertid hittas i primär biliär cirros och i fall av kolestasis10,11 som en följd av förändringen i kolesterolhomeostas. Å andra sidan är kolesterolnivåerna i plasma och lipoproteinprofilen hos CTX-patienter vanligtvis normala eller under intervallet (lipoproteinprofilen är vanligtvis “anti-aterogen”).3

kranial magnetisk resonansavbildning (MRI) visar vanligtvis hyperintensitet vid nivån av dentatkärnorna och de pyramidala kanalerna.12 vissa författare har beskrivit den potentiella användbarheten av funktionella tester, såsom DATSCAN, för att utvärdera effekten av denna sjukdom på centrala nervsystemet.13

behandling med CDCA, som hämmar den anomala syntesen av gallsyra, är effektiv för att korrigera biokemiska förändringar14 och enligt vissa författare saktar det sjukdomsprogressionen.3 Denna behandling är vanligtvis associerad med hydroximetylglutaryl-co-enzym A (HMG-CoA) reduktashämmare.3

även om kolestanolnivåer har använts vid diagnosen av denna sjukdom under många år har deras möjliga prognostiska värde och användbarhet för övervakning av sjukdomsförloppet inte studerats kraftigt. Vi presenterar här en retrospektiv analys av spanska patienter med CTX för att utvärdera användbarheten av kolestanolnivåer i denna sjukdom.

patienter och metoder

totalt 26 patienter med CTX (från 19 familjer) granskades; de hade alla en bekräftad molekylär diagnos vid den galiciska offentliga Stiftelsen för genomisk medicin i Santiago de Compostela och vid Ram Aubbin och Cajal Hospital i Madrid mellan 1995 och 2008.

deras huvudsakliga demografiska detaljer (kön, familjens ursprung, födelsedatum, ålder vid symtomdebut, ålder vid diagnos, ålder vid dödsfall) registrerades tillsammans med klinisk information (grå starr, xanthomas, diarre, pyramidalism, ataxi, Parkinsons sjukdom, psykomotorisk fördröjning, kognitiv försämring, psykiatriska förändringar, polyneuropati, epilepsi), kompletterande tester (kranial CT-skanning, kranial Mr, spinal Mr, genetisk studie, neurofysiologisk studie), liksom den mottagna behandlingen och deras framsteg. Genom den utvidgade Handikappstatusskalan (EDSS) av Kurtzke15 uppskattad vid diagnos var det möjligt att utvärdera graden av funktionshinder hos dessa patienter. Eftersom denna studie har utförts av neurologer och systemiska symtom som diarre påverkas av minnesförspänning, åldern för början fastställdes från och med det datum då de första neurologiska symtomen rapporterades. Hos patienter som började med symtom i spädbarn (till exempel med backwardness i skolan) och inte kunde komma ihåg en exakt ålder, tilldelades de 12 år som ålder för början.

av de 26 diagnostiserade patienterna valdes endast 14 fall (5 män och 9 kvinnor) för den aktuella studien; de var de från de 12 familjerna där en bestämning av kolestanolnivåer hade ställts vid diagnos. Av dessa 12 familjer kom fyra från det Galiciska området, fyra från Castilla y le Oguin, två från Andalusien, en för Extremadura och en från Castilla La Mancha. I endast 5 fall (36%) identifierades förekomsten av konsanguinitet.

kolestanolbestämningarna utfördes mestadels vid Clinical Biochemistry Institute vid “Hospital Cl Askornico” i Barcelona. Kolestanol isolerades tillsammans med de andra plasmasterolerna efter alkalisk hydrolys och extraktion med organiskt lösningsmedel och analyserades sedan med kapillärgaskromatografi i en Agilent 7890-kromatograf utrustad med en flamdetektor, såsom trimetylsilylderivat (BSTFA 1%/TMC i pyridin Sigma). Kolumnen som användes var en DB1701 (s&W). Epi-coprostanol (Sigma) användes som intern standard. Referensvärdena för kolestanol (från 2 till 12, 6 kcal/L) motsvarar individer mellan 1 och 60 år som inte påverkas av någon förändring i kolesterolmetabolismen, med nivåer mellan 36 och 102 kcal/L som är diagnostiska för CTX. Dessutom hade de flesta patienterna gjort analyser för totalt kolesterol, kolesterolfraktioner och triglycerider.

på grund av den lilla provstorleken användes Mann–Whitney U-testet för att jämföra kolestanolnivåer mellan de olika kliniska grupperna. Med hjälp av Spearmans korrelation jämfördes kolestanolnivåerna på grundval av de olika kvantitativa variablerna. Statistisk signifikans beaktades för p

0,05, alltid med bilateral betydelse. SPSS-programmet (version 15.0 för Windows) (SPSS Inc) användes för statistiska analysresultat

Tabell 1 visar detaljer om de viktigaste demografiska, kliniska, genetiska och biokemiska data om patienterna som ingår i denna serie, tillsammans med deras behandling och progression.

hos de 14 patienterna med CTX var medelåldern för deras neurologiska symtom 20 år (intervall från 7 till 50). Medelåldern vid diagnos var 39 år (intervall: 14-54), så den genomsnittliga fördröjningen mellan symtomdebut och deras diagnos var 19 år. Fyra patienter hade dött under perioden mellan diagnosen och utförandet av denna studie.

de indexsymtom som oftast uppstod var efterblivenhet i skolan (43%), gångförändringar (29%) och epileptiska anfall (21%). Ataxi (100%), pyramidalism (93%) och grå starr (93%) var de vanligaste symtomen (Tabell 2). Endast 50% av patienterna hade xantom. Medelvärdet EDSS beräknat på diagnos var 5,1 (intervall: 3,5–9), vilket motsvarar allvarlig funktionshinder.

de två sekvenseringsvarianterna som betraktades som de patogena mutationerna i varje fall identifierades i de 12 familjerna. Den vanligaste mutationen var p. R395C, som hittades i upp till 25% av allelerna (5 familjer).

de genomsnittliga kolestanolhalterna som hittades var 106 kcal/L (intervall: 56-238) (Fig. 1). Ett signifikant negativt förhållande(r = -0,64; p 0.013) hittades mellan den tid då människor hade lidit av sjukdomen och deras kolestanolnivåer, med andra ord kolestanolnivåer var lägre ju längre sjukdomen hade varit närvarande (Fig. 2). Å andra sidan hittades inget signifikant samband mellan plasmakolestanol och ålder vid början, vid diagnos eller vid dödsfall. Högre nivåer av kolestanol (116 occurmol/l, SD 65) hittades bland kvinnor än hos män (87 occurmol/l, SD 28), även om den lilla provstorleken innebar att denna skillnad inte uppnådde statistisk signifikans. Å andra sidan är det anmärkningsvärt att kolestanolhalterna som hittades i gruppen av patienter som hade dött vid tidpunkten för studien (63 kcal/l; intervall: 56-82) var signifikant lägre än de som erhölls bland de som fortfarande lever samtidigt (123 ml/L; intervall: 63-238) (p 0,01 kg) (Fig. 3A).

Figur 1.

Kolestanolnivåer vid diagnos.

(0.08 MB).

Figur 2.

förhållandet mellan sjukdomens varaktighet och kolestanolnivåer.

(0.09 MB).

Figur 3.

A: Kolestanolnivåer vid diagnos i gruppen avlidna patienter och hos levande patienter. B: Kolestanolnivåer vid diagnos i grupperna av patienter med och utan xantom.

(0.1 MB).

högre nivåer av kolestanol (147 oc/l; SD 60) hittades bland de 6 patienter som hade tendinösa xantom, jämfört med 74 oc/l (SD 23) än bland de 8 som inte gjorde det (Fig. 3B) (p=0,01). Endast en patient av de 14 hade inga grå starr, och hans nivåer av kolestanol var 57 occurmol/L, medan medelvärdet i de andra 11 som hade grå starr var 109 occurmol/L (SE 56), även om det inte uppnå statistisk signifikans.

med avseende på neurologiska symtom var det endast möjligt att relatera kolestanolnivåer till närvaron av polyneuropati. Bland de 3 patienter utan neuropati, de nivåer som hittades var 66 bacchimol/l (SD 16), medan de 9 med neuropati hade nivåer av 118 bacchimol / L (SD 58) (p=0,052). I två fall var granskningen av fallhistoriken inte tillräcklig för att bekräfta eller utesluta förekomsten av polyneuropati. Även om denna skillnad inte uppnådde statistisk signifikans kan närvaron av polyneuropati ses som en trend i fall med högre serumnivåer av kolestanol. Inga skillnader hittades i nivåerna på grundval av de typer av neuropati som finns i elektroneurogrammet. Inget statistiskt signifikant samband hittades mellan kolestanolnivåer och graden av funktionshinder mätt genom EDSS vid diagnosögonblicket (p=0,3).

inte heller hittades något statistiskt signifikant samband mellan kolestanolnivåer och de radiologiska fynden (i både kranial CT-skanning och i kranial Mr, liksom i spinal Mr), med hjälp av framkallade potentialer och elektroencefalogrammet.

med avseende på lipidprofilen var detta normalt i de flesta fall. Hos endast en patient var triglyceridnivåerna lite höga (175 mg/dL; Nej.: 40–160mg/dL), med de genomsnittliga triglyceridnivåerna 92mg/dL. Totalt kolesterol och LDL-kolesterol befanns vara normalt i alla fall, med hjälp av 174 mg/dL (Nej.: 120-220mg/dL) och 92,6 mg / dL (nr.: 60-190mg / dL), respektive. En patient presenterade låga nivåer av HDL-kolesterol (24 mg/dL; Nej.: 30–100mg/dL), med genomsnittliga HDL-kolesterolnivåer på 59mg/dL. Ingen korrelation hittades mellan nivåerna av kolestanol och nivåer av kolesterol, dess fraktioner och triglycerider.

av dessa 14 patienter fick en (7, 1%) endast E-vitamin (mycket sen diagnos; han dog kort efter diagnosen), två (14, 3%) fick endast CDCA, 8 (57, 17%) föreningen av CDCA och en statin, medan tre (21.4%) fick association of CDCA, en statin och vitamin E. alla patienter som behandlades med CDCA fick standarddosen (750 mg), förutom en patient som fick 500 mg (patient 11-1) och en annan som fick 1000 mg (patient 9-1).

hos 8 av patienterna (57%) gjordes minst en ytterligare bestämning av kolestanolnivåer efter behandlingens början för att övervaka deras progression, med en signifikant minskning observerad i alla fall och till och med en återgång till normala nivåer hos tre av dem (37, 5%). Den observerade genomsnittliga reduktionen var 91: 29-193) under en genomsnittlig tid på 34 månader (intervall: 7-94) (Fig. 4). Trots den signifikanta minskningen av kolestanolnivåerna hos de 8 patienter som övervakades stabiliserades endast en av dem (12,5%) ur klinisk synvinkel.

Figur 4.

variationer i kolestanolnivåer efter introduktion av CDCA-behandling.

(0.11 MB).

globalt, trots behandling, stabiliserades endast 4 av de 14 patienterna i serien (28, 6%). Dessutom hade 4 patienter (28, 6%) dött under perioden mellan diagnosen och början av den nuvarande retrospektiva studien, med en medelålder vid dödsfall på 51 år (intervall: 47-56).

diskussion

målet med denna studie var att analysera det möjliga förhållandet mellan plasmanivåerna av kolestanol och en rad kliniska parametrar och prognoser i CTX. För detta ändamål genomförde vi en retrospektiv undersökning genom granskningen av fallhistorierna för 14 spanska patienter med en genetisk och biokemidiagnos av sjukdomen.

Lipidprofilerna var normala hos de flesta patienter. Detta sammanfaller med vad som tidigare publicerats i den medicinska litteraturen, vilket tyder på att nivåerna av kolesterol och dess fraktioner vanligtvis är normala eller lite låga hos patienter med CTX.3,16

den genomsnittliga kolestanolnivån som hittades var 106 kcal/L, så nivåerna hos alla patienter med CTX som studerades var förhöjda (mellan 5 och 20 gånger det övre värdet av normalitet). Förhöjda kolestanolnivåer är inte exklusiva för CTX och kan observeras till exempel vid leversjukdomar, fytosterolemi, hypotyreos och familjär hyperlipoproteinemi av typ II.11,17 måttliga förhöjningar hittades också hos asymptomatiska heterozygotiska bärare, men aldrig så låga som de miniminivåer som detekterades hos patienter med CTX.18,19

högre nivåer av kolestanol hittades bland de patienter med xantom, grå starr och polyneuropati. Dessa fynd tyder på ackumulering av kolestanol vid nivån av senor, kristallina linser och det perifera nervsystemet relaterade till högre nivåer av kolestanol i omlopp; det vill säga ackumulering av kolestanol i vävnader skulle gynnas hos patienter med mycket förhöjda nivåer.

det är slående att inget signifikant samband sågs mellan kolestanolnivåer och graden av funktionshinder mätt på EDSS-skalan vid diagnostidpunkten. Även om det ofta tas för givet att högre nivåer av kolestanol är relaterade till en sämre funktionell prognos, stöder resultaten i vår serie inte denna tolkning. Icke desto mindre uppvisar den använda skalan stora begränsningar eftersom den lägger alltför stor vikt vid motoriska symtom jämfört med resten av de icke-motoriska symtomen och underskattar därför sjukdomens komplexitet.

vissa författare har använt övervakningen av kolestanolnivåer för terapeutisk uppföljning av patienter.20 av de 8 patienterna i vår serie där minst en ytterligare bestämning utfördes efter behandlingsstart var minskningen signifikant, med nivåerna till och med återgå till normala hos tre av dem. Det är därför slående att trots att det finns mycket förhöjda nivåer är det möjligt att uppnå en signifikant minskning med samma dos CDCA (standarddosen var 750 mg). Ökande CDCA-doser i fall där nivåerna inte återgår till det normala är en viktig punkt: den biokemiska förbättringen korrelerade inte med en symptomatisk förbättring, eftersom endast en patient lyckades stabilisera ur klinisk synvinkel. Denna patient hade diagnostiserats vid 14 års ålder och är för närvarande 22, så den viktigaste faktorn som bestämmer stabilisering kan ha varit den tidiga behandlingsinstitutionen.

signifikant lägre nivåer av kolestanol hittades i gruppen patienter som dog i jämförelse med de som fortfarande lever. Med tanke på att de patienter som dog är de som diagnostiserades med den största förseningen; detta kan indikera att det i de avancerade stadierna av sjukdomen kanske finns en minskning av kolestanolnivåerna. Detta överensstämmer med den negativa korrelationen mellan tiden sedan sjukdomsuppkomsten och plasmanivåerna: patienter med en längre sjukdomshistoria presenterade lägre nivåer av kolestanol.

en annan möjlig förklaring kan vara att de hårdast drabbade patienterna är de med större mängder kolestanol som deponeras i de olika vävnaderna (kristallin lins, senor, hjärna) och det är därför de har lägre nivåer av kolestanol som cirkulerar i blodet. Våra data visar också en dålig korrelation mellan plasmanivåer av kolestanol och funktionell prognos. Anledningen till att kolestanol deponeras selektivt i vissa vävnader (i nervvävnad, till exempel, och mer specifikt i dentatkärnorna) och varför vissa patienter är mer mottagliga för denna vävnadsackumulering, orsaken till irreversibla cerebrala lesioner (neuronal förlust, ackumulering av lipidkristaller) som beskrivs i flera obduktionsbaserade studier12,21,22 är fortfarande okänd.

som ett resultat är det nödvändigt att tillämpa försiktighet vid tolkning av betydelsen av plasmanivåer av kolestanol hos patienter med CTX. Förhöjda nivåer är mycket användbara för att fastställa diagnosen, men de har inget prognostiskt värde (dvs högre nivåer är inte nödvändigtvis relaterade till en sämre funktionell situation) och tillåter inte övervakning av den kliniska effektiviteten av behandlingen (normalisering av nivåer åtföljs inte alltid av klinisk stabilisering). Å andra sidan kan de vara användbara för att justera CDCA-dosen, liksom vid verifiering av terapeutisk överensstämmelse.

utvärderingen av våra resultat presenterar flera begränsningar. För det första finns det avsevärd datadispersion eftersom varje patients kolestanolnivåer bestämdes vid diagnosögonblicket, vilket i varje fall motsvarar ett annat ögonblick i sjukdomens naturliga förlopp och i olika åldrar. För det andra känner vi inte till kurvan för den naturliga kursen av dessa nivåer under hela sjukdomsförloppet. Även om våra resultat tyder på en initial ökning när det gäller symtomstart, och därefter en gradvis nedgång när sjukdomen utvecklas, tillåter den tvärgående utformningen av studien inte att denna hypotes bekräftas. Slutligen begränsar den lilla provstorleken (på grund av den låga förekomsten av sjukdomen) den statistiska analysen av data. Således är ytterligare prospektiva studier, med mer omfattande serier och detaljerad uppföljning, nödvändiga för att dokumentera mer exakt det kliniska värdet av kolestanolnivåer för prognos och övervakning av patienter med CTX.

intressekonflikt

författarna har ingen intressekonflikt att förklara.